BAL Lazio

Da mesi stiamo attraversando un tunnel del quale non riusciamo a scorgere l’uscita. Mentre si discute di opportunità ed efficacia dei diversi livelli di lockdown che potrebbero contenere la diffusione del contagio, la speranza è quella di poter disporre di una terapia o di un vaccino efficaci nel trattamento e nella prevenzione di covid-19.

La già ricchissima letteratura scientifica cresce ogni giorno, grazie all’impegno di ricercatori, clinici, revisori e staff editoriali che propongono quotidianamente nuovi dati e informazioni che, opportunamente discusse e consolidate, potrebbero integrare le conoscenze già disponibili. Istituzioni e media hanno implementato specifici osservatori utili sia per i professionisti sanitari, sia per i cittadini per avere un quadro aggiornato e in progress dello stato dell’arte riguardo le terapie disponibili.

Tra le fonti più consultate non solo dal pubblico laico c’è il Coronavirus drug treatment tracker curato dalla redazione scientifica del New York Times. Da diverse settimane sono monitorati i risultati degli studi più rigorosi che tracciano 22 terapie tra quelle proposte per il SARS-CoV-2. Ad oggi (27 ottobre 2020), solo una è approvata dall’ente regolatorio statunitense (la Food and drug administration), due sono “ampiamente usate”, altre due promettenti e altre 18 sono variamente classificate come non sostenute da evidenze o frodi conclamate.

In Italia, il riferimento è sicuramente l’area dedicata alla pandemia all’interno del sito dell’Agenzia italiana del farmaco. Sono sette le schede su farmaci o su associazioni di medicinali valutati come terapia potenziale della covid-19: dal remdesivir alla discussa o ormai accantonata idrossiclorochina, dal desametasone – farmaco di riconosciuta efficacia nel trattamento dei malati che necessitano di supplementazione di ossigeno, con o senza ventilazione meccanica – alla azitromicina, non raccomandata.

“Proprio in considerazione dell’alto livello di incertezza con cui queste terapie sono messe a disposizione e del particolare stato di emergenza rispetto ad una pandemia che stiamo imparando a conoscere giorno per giorno – sottolinea l’Agenzia – si ritiene importante aggiornare continuamente le informazioni relative alle prove di efficacia e sicurezza che si renderanno a mano a mano disponibili”. La cornice culturale entro la quale queste informazioni vanno lette è quella che si è andata naturalmente affermando negli ultimi trent’anni, che si richiama ad una pratica clinica basata non solo sull’esperienza del clinico e sulle aspettative del malato ma anche sulle evidenze che derivano dalla ricerca clinica più rigorosa.

Uno dei rischi maggiori che si corrono in questi difficili mesi è il cadere nella tentazione di “provare questo trattamento e vediamo se funziona” (1): già nel 1991, Douglas Altman segnalava questo pericolo scrivendo che “qualsiasi sia lo studio è essenziale prevedere un confronto, un controllo che permetta di valutare l’intervento oggetto di studio: qualsiasi alternativa non è accettabile scientificamente ed eticamente.”

Si tratta di una classica premessa per qualsiasi clinico che svolga attività di ricerca. Per questo, è sorprendente leggere di uno studio “randomizzato, prospettico” – autorizzato dal comitato etico del Policlinico Tor Vergata - che ha valutato “il ruolo della lattoferrina orale e intranasale nel trattamento di pazienti covid-19 da lieve a moderato e asintomatici per prevenire e trattare la malattia”. (2) Il razionale per l’uso di lattoferrina è nell’essere – affermano gli autori – “un potente farmaco antivirale”: “diverse evidenze basate sull’epidemiologia clinica di covid-19 indicano il ruolo di lattoferrina nella protezione contro il virus anche in vivo”, proseguono, segnalando come il fatto che neonati e bambini abbiano sviluppato una forma di malattia meno grave possa suffragare l’ipotesi che “l’allattamento al seno o l’uso estensivo di latte artificiale contenente lattoferrina (…) possa aver protetto dal contagio o dalla peggiore evoluzione della malattia”.

Lo studio ha arruolato consecutivamente solo 32 pazienti ed è stato costituito un gruppo di controllo composto da un numero analogo di volontari sani, negativi ai test per covid-19, ai quali non è stata somministrata né lattoferrina né placebo, né altri trattamenti. Gli autori dichiarano di aver svolto un’analisi “matched-pair-analysis” per eliminare almeno alcuni confondenti ma se lo studio fosse veramente randomizzato questa analisi non sarebbe necessaria poiché l’assegnazione random distribuirebbe in maniera casuale questi confondenti nei due gruppi. D’altronde con una numerosità così bassa il fallimento della randomizzazione è altamente probabile. È un aspetto delicato ai fini della validità dei risultati, perché la scelta del confronto/comparatore rispetto al quale giudicare il trattamento in studio e le modalità di allocazione ai due bracci di intervento sono essenziali. L’ipotesi nulla è che i trattamenti messi a confronto siano ugualmente efficaci, e questo è più facile da giudicare se il comparatore non ha effetto, cioè un placebo. Tuttavia, la cosa che almeno in certa misura sorprende è che il decorso della malattia nei 32 pazienti arruolati non sia stato messo a confronto con quello di altrettanti pazienti ai quali fosse stato erogato lo “standard of care” sul quale la comunità scientifica avesse raggiunto un consenso nell’aprile 2020.

Lo studio è stato ad oggi pubblicato in un archivio di preprint e come tale non sottoposto a revisione critica. Ciononostante, sembra che i risultati anticipati in modo non convenzionale informino il comportamento prescrittivo di diversi clinici, nei confronti di pazienti con covid-19 asintomatici o paucisintomatici in assistenza domiciliare.

Offrire una cura alle persone che oggi soffrono a diversi livelli di gravità la malattia causata da SARS-CoV-2 è l’obiettivo di tutta la comunità scientifica e delle istituzioni sanitarie. C’è un drammatico bisogno di terapie efficaci e questo può portare a ritenere accettabile condurre studi comparativi di modeste dimensioni così come studi osservazionali o analisi di serie di casi non controllate, sperando che i risultati possano suggerire un percorso efficace. “Sappiamo però, che i dati raccolti in questo modo e pubblicati rapidamente, incompleti e senza revisione tra pari, non hanno fino ad oggi aiutato né i pazienti né i medici”. (3) In questo caso, una ricerca – nel migliore dei casi – ancora immatura porta alla prescrizione di un integratore alimentare il cui costo è a totale carico del paziente. Ed è un peccato, perché “la tripletta PPP, ovvero Pensare Prima di Prescrivere, dovrebbe allontanare dalla mente del medico la per ora vincente regola CIR, ovvero Coadiuvanti, Integratori, Ricostituenti, che solo per i secondi ha comportato in Italia la spesa di 3,5 miliardi di euro nel periodo da marzo 2018 a marzo 2019”. (4)

Come avevamo scritto nello scorso aprile, “di fronte a una pandemia globale la comunità scientifica, i medici, le autorità regolatorie e i politici hanno la responsabilità di decidere e di reagire, ma la necessità di fare comunque qualcosa e di essere rapidi può essere pericolosa”. (5) La domanda di cura da parte del paziente eventualmente percepita dal medico non può essere una giustificazione per la prescrizione di preparati il cui uso non è sorretto da adeguate prove di efficacia: mai come oggi, in corso di pandemia sono necessarie scelte rigorose sia da parte dei clinici, sia dei ricercatori sia delle istituzioni sanitarie.

Laura Amato, Marina Davoli, Simona Vecchi, Luca De Fiore

 

Fonti
1. Altman DA. Practical statistics for medical practice. 1991.
2. Campione E, Lanna C, Cosio T, et al. Pleiotropic effect of Lactoferrin in the prevention and treatment of COVID-19 infection: in vivo, in silico and in vitro preliminary evidences. bioRxiv. 2020 Jan 1.
3. Aronson, Jeffrey K. “The ethics of COVID-19 treatment studies: too many are open, too few are double-masked.” (2020). Pan American Health Organizzation, WHO.
4. Cagliano S. Guarire con l’omeopatia. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2019.
5. Davoli M, Amato L. Coronavirus. Le sperimentazioni devono essere rigorose anche in emergenza. Quotidiano sanità 2020; 15 aprile.
Una nuova revisione Cochrane mostra che le sigarette elettroniche sono più utili a smettere di fumare rispetto ad altri sistemi e a nessun trattamento.

Una delle strategie più efficaci e utilizzate per aiutare le persone a smettere di fumare è contrastare la dipendenza da nicotina fornendola attraverso cerotti e gomme da masticare. Le sigarette elettroniche esistono da diversi anni, ma soltanto di recente la loro popolarità è cresciuta in modo significativo rendendole un valido sostituto delle sigarette tradizionali. A differenza delle gomme da masticare e dei cerotti, imitano l'esperienza del fumo di sigaretta perché si tengono in mano e generano tra l’altro un vapore che può ricordare il fumo, ricreando sensazioni simili senza esporre gli utenti o altre persone al fumo di sigaretta.

Il team dei ricercatori che si è occupato della revisione Cochrane ne ha aggiornato una precedente che risaliva al 2014 confrontando gli effetti delle sigarette elettroniche con altri modi di erogare nicotina - come i cerotti e le gomme - con simil-sigarette elettroniche che non contengono nicotina o con nessun trattamento.

La revisione aggiornata include ora 50 studi, 35 in più rispetto alla prima. Ventiquattro sono studi non controllati (studi di follow-up di coorte con follow-up di almeno sei mesi. Sono, ma i loro risultati supportano i dati degli studi randomizzati controllati.

Sono stati identificati tre studi, su 1498 persone, che confrontavano le sigarette elettroniche contenenti nicotina con la terapia sostitutiva della nicotina somministrata sotto forma di cerotti o gomme. I risultati hanno mostrato che smettono di fumare più persone se usano sigarette elettroniche contenenti nicotina che se usano un'altra forma di sostituzione della nicotina (RR 1,69, IC 95% 1,25-2,27; I2 = 0%).

Risultati analoghi sono stati osservati in altri tre studi, 802 persone in tutto, che hanno confrontato le sigarette elettroniche contenenti nicotina con quelle non ne contenevano (RR 1,71, IC 95% 1,00-2,92; I2 = 0%).

Le prove derivanti da altri quattro studi (2312 persone) hanno mostrato sono di più le persone che smettono di fumare usando sigarette elettroniche contenenti nicotina rispetto a quelle che ricevono solo un supporto comportamentale o nessun supporto (RR 2,50, IC 95% 1,24-5,04; I2 = 0%).

“Anche se non disponiamo ancora di prove a lungo termine sui danni alla salute derivanti dal passaggio alle sigarette elettroniche, le prove dimostrano chiaramente che le sigarette elettroniche sono molto più sicure che continuare a fumare tabacco. I danni a breve termine delle sigarette elettroniche, come mal di gola o nausea, sono di entità simile agli effetti collaterali a breve termine della terapia sostitutiva della nicotina. Dato l'aumento del numero di infezioni da coronavirus e l'avvicinarsi della stagione influenzale invernale, è più importante che mai che i fumatori siano incoraggiati a smettere. Le sigarette elettroniche potrebbero essere una buona opzione per le persone che hanno già provato ma non sono riuscite a smettere in passato”, commenta Caitlin Notley (Norwich Medical School).

Il team di ricerca non ha rilevato alcuna prova chiara di gravi danni causati dalle sigarette elettroniche alla nicotina. Tuttavia, l'evidenza di danni gravi è incerta perché il numero complessivo di studi era ridotto e i gravi problemi di salute erano molto rari sia negli utilizzatori che nei non utilizzatori di sigarette elettroniche alla nicotina.

Mancano invece informazioni utili sugli effetti dell'uso a lungo termine (più di due anni). Gli studi hanno dimostrato che l'irritazione della gola e della bocca, il mal di testa, la tosse e la nausea sono gli effetti collaterali più comunemente riportati a breve e medio termine (fino a due anni). D’altra parte sono stati valutati i potenziali danni delle sigarette elettroniche quando vengono utilizzate per aiutare le persone a smettere di fumare, ma non sono stati valutate altre possibilità, ad esempio quando le sigarette elettroniche incoraggiano l'uso di nicotina tra le persone che non fumano.

“Le sigarette elettroniche sono una tecnologia in evoluzione. I moderni prodotti per sigarette elettroniche offrono una migliore erogazione di nicotina rispetto ai primi dispositivi che sono stati testati nelle prove che abbiamo trovato e sono necessari ulteriori studi per confermare se i tassi di smettere di fumare sono influenzati dal tipo di sigarette elettroniche utilizzate”. Jamie Hartmann-Boyce del Cochrane Tobacco Addiction Group, autore della revisione

Fonte
Hartmann‐Boyce  J, McRobbie  H, Bullen  C, Begh  R, Stead  LF, Hajek  P. Electronic cigarettes for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 9. Art. No.: CD010216. DOI:
Da uno studio pubblicato su European Addiction Research emerge che la prevalenza del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) nei soggetti in comunità terapeutica residenziale per il trattamento delle dipendenze da sostanze era quasi 10 volte maggiore rispetto ai valori registrati nella popolazione generale.

Lo sfondo
L’ADHD è una comorbilità di grande rilevanza per la salute mentale di chi soffre di disturbo da abuso di sostanze. La prevalenza complessiva dell'ADHD, stimata al 3,4% nella popolazione adulta e al 7,2% per chi ha meno di 18 anni, nella popolazione dei consumatori di sostanze è stata stimata da una metanalisi al 23,1% (21% negli adulti e 25,3% negli adolescenti, anche se le stime di prevalenza possono ovviamente differire in base al tipo di sostanza utilizzata, alle sottopopolazioni o alla modalità di trattamento.

L'ADHD può contribuire allo sviluppo e alla persistenza del disturbo da uso di sostanze ed è tra l’altro visto come un fattore che complica il processo terapeutico.

Nel caso delle dipendenze da sostanze le comunità terapeutiche rappresentano il trattamento di scelta per chi ha provato diversi trattamenti in precedenza e ha un profilo di dipendenza complicato che è spesso accompagnato da altre condizioni di comorbilità che non richiedono cure mediche intensive. I residenti nelle comunità con ADHD hanno mostrato tassi più elevati di complicanze correlate al trattamento (abbandono precoce, problemi psicologici, comorbilità psichiatrica, psicofarmacoterapia e deficit comportamentali e cognitivi) ma il numero di studi condotti in quel setting è limitato e le prove sono scarse, tanto da spingere Miovský e colleghi a concepire una ricerca sulla relazione tra ADHD, gravità delle SUD e altre comorbidità nei TC residenziali.

Lo studio
Lo studio di coorte è stato condotto in 5 comunità terapeutiche residenziali (180 soggetti, 76,7% maschi, 53,9% 25-34 anni, 79,2% con diagnosi di disturbo da uso di metanfetamina) e ha valutato i sintomi dell’ADHD, l'uso di sostanze, i problemi di salute mentale e i sintomi psichiatrici.

I risultati
L'ADHD è stato riscontrato nel 51% dei pazienti che mostravano punteggi significativamente più alti per il loro punteggio composito di stato psichiatrico (ASI-PSY) ( F =9,08, p <0,001; t =5,05, p <0,001), il totale dei sintomi psichiatrici positivi (SCL-PST) ( F =3,36, p <0,05; t =3,15, p <0,01) e l'indice di gravità globale (SCL-GSI) ( F =3,27, p <0,05; t =3,18, p <0,01). ASI-PSY e SCL erano significativamente correlati con i sintomi del disturbo da deficit di attenzione (0,30-0,42, p <0,001) e i sintomi del disturbo da iperattività (iindice di correlazione di Pearson 0,24-0,30, p <0,01). Anche quando è stata presa in considerazione la gravità dell'uso di sostanze, l'ADHD si è stato confermato un predittore significativo di ASI-PSY (B =0,14, p <0,001 per disturbo combinato; B =0,20, p <0,001 per disturbo dell'attenzione) e parzialmente di SCL-PST (B =8,12, p <0,05 per il disturbo dell'attenzione).

Il richiamo
Dallo studio arriva un richiamo abbastanza esplicito a prestare un'attenzione specifica alle corrette procedure diagnostiche dell'ADHD e la diagnosi di ADHD dovrebbe riflettersi poi negli interventi di trattamento, senza tralasciare altri problemi psichiatrici che sembrano essere frequenti nei pazienti delle comunità terapeutiche.

Fonte
Miovský M et al. Attention Deficit Hyperactivity Disorder among clients diagnosed with a substance use disorder in the therapeutic communities: prevalence and psychiatric comorbidity. Eur Addict Res 2020. doi: 10.1159/000508571
L’American Society of Hematology ha appena pubblicato su Blood Advances le sue raccomandazioni più recenti per la gestione del tromboembolismo venoso, il trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare.

La tromboembolia venosa (TEV), che comprende la trombosi venosa profonda (TVP) e l’embolia polmonare (EP), rappresenta una questione di notevole rilevanza dal punto di vista epidemiologico (circa 300.000-600.000 casi nei soli Stati Uniti ogni anno). Si tratta di linee guida multidisciplinari sviluppate sulla base della metodologia GRADE (http://cebgrade.mcmaster.ca/guidecheck.html) rispetto all’aggiornamento delle prove disponibili e alla formulazione delle raccomandazioni.

I quesiti clinici e gli esiti sono stati stabiliti in base alla loro importanza dai medici e dai pazienti adulti coinvolti. In tutto sono state formulate e approvate 28 raccomandazioni. Tra le raccomandazioni forti in particolare l’uso della terapia trombolitica per i pazienti con EP e compromissione emodinamica, l’uso di un INR compreso tra 2,0 e 3,0 su un intervallo INR inferiore per i pazienti con TEV che usano un antagonista della vitamina K (AVK) in prevenzione secondaria e l’uso di anticoagulanti a tempo indeterminato per pazienti con TEV ricorrente non provocata. Le raccomandazioni condizionali includono la preferenza per il trattamento domiciliare rispetto al trattamento ospedaliero per TVP non complicata ed EP a basso rischio di complicanze e una preferenza per anticoagulanti orali diretti rispetto ad AVK per il trattamento primario della TEV.

In breve alcune delle raccomandazioni più rilevanti:

  • Per i pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) non complicata è stato suggerito il trattamento domiciliare rispetto al trattamento ospedaliero.

  • Per i pazienti con embolia polmonare (EP) a basso rischio di complicanze il gruppo suggerisce di offrire il trattamento domiciliare rispetto al trattamento ospedaliero.

  • Per i pazienti con TVP e/o EP, il gruppo suggerisce di utilizzare anticoagulanti orali diretti (DOAC) rispetto agli antagonisti della vitamina K (VKA).

  • Per i pazienti con TVP e/o EP, le linee guida non suggeriscono un DOAC rispetto a un altro.

  • Nella maggior parte dei pazienti con TVP prossimale, è raccomandata la sola terapia anticoagulante rispetto alla terapia trombolitica in aggiunta all’anticoagulazione.

  • Per i pazienti con EP e compromissione emodinamica, il gruppo raccomanda l’uso di terapia trombolitica seguita da anticoagulante rispetto alla sola anticoagulazione.

  • Per i pazienti con TVP estesa in cui la trombolisi è considerata appropriata, il gruppo suggerisce di utilizzare la trombolisi diretta da catetere rispetto alla trombolisi sistemica.

  • Per i pazienti con EP in cui la trombolisi è considerata appropriata, il gruppo suggerisce di utilizzare la trombolisi sistemica rispetto alla trombolisi diretta da catetere.

  • Per i pazienti con TVP prossimale e malattia cardiopolmonare preesistente significativa, così come per i pazienti con EP e compromissione emodinamica, il panel raccomanda soltanto l’anticoagulazione piuttosto che l’anticoagulazione più l’inserimento di un filtro della vena cava inferiore (IVC).

  • Per i pazienti con TVP, con o senza un aumentato rischio di sindrome post-trombotica, le linee guida ASH suggeriscono di non utilizzare di routine le calze compressive.


Fonte
Ortel TL et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv 2020; 4(19): 4693-4738.
La vaccinazione quadrivalente HPV ha ridotto sostanzialmente il rischio di cancro cervicale invasivo tra le ragazze e le donne svedesi di età compresa tra 10 e 30 anni, secondo i risultati di uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine.

L’altro dato rilevante emerso dalla ricerca è che alla giovane età al momento della vaccinazione è stata associata una maggiore riduzione del rischio: l’88% in meno nelle donne che erano state vaccinate prima dei 17 anni rispetto alle non vaccinate.

In Svezia è stato avviato un programma di vaccinazione per le ragazze di età compresa tra 13 e 17 anni nel 2007 e nel 2012 è stato aggiunto anche un programma “di recupero” per quelle tra i 13 e i 18 anni, nonché un programma scolastico per la popolazione tra i 10 e i 12 anni. In questo momento le donne svedesi tra i 23 e i 64 anni sono invitate dal servizio sanitario a partecipare a un programma nazionale di screening per il cancro cervicale i cui dati hanno rappresentato la base principale per l’analisi dello studio.

Già un certo numero di studi precedenti aveva dimostrato l’efficacia del vaccino quadrivalente HPV (che copre i tipi 6, 11, 16 e 18) nella prevenzione delle lesioni cervicali di alto grado. Mancavano però dati sulla relazione tra vaccinazione e il rischio successivo di cancro cervicale invasivo.

Lei e colleghi hanno valutato questa associazione utilizzando i dati dei registri demografici e sanitari svedesi relativi a 1.672.983 donne (periodo 2006-2017), durante il quale quasi un terzo del campione (527.871) ha ricevuto almeno una dose del vaccino HPV quadrivalente, la maggior parte prima dei 17 anni (83,2%).

In totale è stato diagnosticato un cancro cervicale a 19 donne che avevano ricevuto il vaccino HPV quadrivalente, rispetto alle 538 donne che non avevano ricevuto alcun vaccino, per un’incidenza cumulativa entro i 30 anni di 47 casi per 100.000 rispetto a 94 casi per 100.000.

Nelle donne vaccinate più tardi, tra i 17 e i 30 anni, l’incidenza cumulativa all’età di 30 anni è stata di 54 casi per 100.000 persone, mentre in quelle vaccinate prima dei 17 anni il dato era 4 casi su 100.000 all’età di 28 anni.

Dopo l’aggiustamento per età al follow-up il confronto tra i gruppi vaccinati e non vaccinati ha rivelato un rapporto del tasso di incidenza (IRR) di 0,51 (IC 95%, 0,32-0,82). Prendendo in considerazione anche gli altri aggiustamenti (per anno solare, caratteristiche residenziali e genitoriali), l’IRR è arrivato a 0,37 (CI 95%, 0,21-0,57).

Dalla stratificazione in base all’età è derivato un IRR aggiustato per il cancro cervicale di 0,12 (CI 95%, 0-0,34) tra le ragazze vaccinate prima dei 17 anni, 0,47 (CI 95%, 0,27-0,75) tra le donne vaccinate di età compresa 17 e 30 anni, 0,36 (CI 95%, 0,18-0,61) tra quelle vaccinate prima dei 20 anni e 0,38 (CI 95%, 0,12-0,72) tra le vaccinate tra i 20 e i 30 anni.

Nell’analisi di sensibilità gli autori dello studio non avevano riscontrato differenze significative nelle riduzioni del rischio associate alla vaccinazione HPV tra le coorti di nascita ma, utilizzando un periodo di buffer di 5 anni, hanno scoperto poi che il rischio di cancro cervicale tra le donne che ricevevano la vaccinazione HPV era costantemente inferiore rispetto a quelle non vaccinate.

“Le ragazze vaccinate in giovane età sembrano essere più protette, probabilmente perché hanno meno probabilità di essere state esposte all’infezione da HPV dato che il vaccino non ha alcun effetto terapeutico contro una condizione preesistente”, spiegano gli autori. “I nostri dati supportano fortemente la continuazione delle vaccinazioni HPV di bambini e adolescenti attraverso i programmi di vaccinazione nazionali”.

Fonte
Jiayao Lei et al. HPV vaccination and the risk of invasive cervical cancer. N Engl J Med 2020; 383:1340-8.
Uno studio indiano su oltre mezzo milione di persone esposte al SARS-CoV-2 suggerisce che la continua diffusione del virus è guidata soltanto da una piccola percentuale di quelli che vengono infettati.

Un’altra scoperta decisiva della ricerca pubblicata su Science è che bambini e giovani adulti sono potenzialmente molto più importanti, specialmente all'interno delle famiglie, dal punto di vista della trasmissione del virus rispetto a quanto segnalato dagli studi precedenti.

I ricercatori del Princeton Environmental Institute (PEI), della Johns Hopkins University e della University of California – Berkeley hanno lavorato con i funzionari di sanità pubblica negli Stati del Tamil Nadu (68 milioni di abitanti) e dell'Andhra Pradesh (50 milioni di abitanti) nell'India sudorientale per monitorare i percorsi di infezione di 575.071 individui che sono stati esposti a 84.965 casi confermati di SARS-CoV-2.

Si tratta del più grande studio di tracciamento dei contatti condotto finora nel mondo per qualsiasi malattia, una ricerca facilitata dal fatto che si è svolta nei due Stati indiani col maggior numero di operatori sanitari e con la maggior spesa pro capite in salute pubblica, noti per i loro efficaci modelli di fornitura di assistenza sanitaria primaria. Entrambi gli Stati, tra l’altro, hanno avviato precocemente una rigorosa sorveglianza dell’andamento dell’epidemia con annesso tracciamento dei contatti.

Le procedure includevano: la sorveglianza dei sintomi e il test SARS-CoV-2 per tutti gli individui in cerca di assistenza per malattie respiratorie acute o malattie simil-influenzali presso le strutture sanitarie; la delimitazione di “zone di contenimento”  di 5 km intorno ai casi accertati con la sorveglianza quotidiana casa per casa per identificare le persone con sintomi; il follow-up giornaliero di tutti i contatti di casi covid-19 confermati in laboratorio o sospetti, con l'obiettivo di testare questi individui 5-14 giorni dopo il loro contatto con un caso primario (indipendentemente dai sintomi) per identificare la trasmissione successiva.

I superdiffusori
Oltre alla scoperta che la possibilità che una persona affetta da coronavirus, indipendentemente dalla sua età, riuscisse a trasmetterlo a un contatto ravvicinato variava dal 2,6% nella comunità al 9% nella famiglia.

Dalla ricerca è emerso che il 71% delle persone infette non ha contagiato nessuno dei propri contatti, mentre soltanto l'8% delle persone infette è stato responsabile del 60% delle nuove infezioni. Di fatto è la più evidente dimostrazione empirica dell’esistenza dei superdiffusori. “Gli eventi di superdiffusione sono la regola piuttosto che l'eccezione quando si guarda al COVID-19, sia in India che probabilmente in tutti i luoghi colpiti”, commenta Ramanan Laxminarayan, il ricercatore a capo dello studio (Princeton Environmental Institute).

Il dato più rilevante emerso dallo studio è che i bambini e i giovani adulti – che insieme costituivano circa un terzo dei casi covid nel paese – erano particolarmente importanti per la trasmissione del virus in popolazioni in un contesto di risorse limitate.

I bambini sono trasmettitori molto efficienti in questo ambiente, un fatto non ancora stabilito con questo grado di certezza negli studi precedenti”, ha commentato Laxminarayan. “Abbiamo scoperto che i casi segnalati e i decessi si sono concentrati nelle coorti più giovani più di quanto ci aspettassimo sulla base delle osservazioni nei paesi a reddito più elevato”.

Bambini e giovani adulti avevano poi molte più probabilità di contrarre il coronavirus dai loro coetanei. In generale, i contatti con i coetanei in tutte le fasce d'età hanno notevolmente aumentato la possibilità di infezione, con un grado di probabilità di contrarre il coronavirus che va dal 4,7% nel caso dei contatti a basso rischio al 10,7% nel caso di quelli ad alto rischio.

Mortalità
I ricercatori hanno scoperto che i decessi correlati al coronavirus in India si sono verificati in media 6 giorni dopo il ricovero in ospedale rispetto a una media di 13 giorni negli Stati Uniti. Si sono concentrati tra le persone di età compresa tra 50 e 64 anni, quindi una popolazione leggermente più giovane rispetto a quella a rischio in Occidente.

Gli uomini avevano il 62% di probabilità in più di morire rispetto alle donne. Il 63% dei morti aveva almeno una comorbilità. Il 36% aveva due o più comorbilità. In particolare, Il 45% era diabetico.

Infine il rapporto tra casi e morti è diminuito nel corso dell'epidemia (come è accaduto anche nei paesi occidentali). A d esempio, quelli risultati positivi a maggio e giugno avevano il 13% in meno di probabilità di morire rispetto a quelli testati a marzo e aprile.

Effetto del blocco
Ma oltre ai dati sulla mortalità i ricercatori hanno ottenuto la prima prova su larga scala che il lockdown a livello nazionale in India ha portato a riduzioni sostanziali nella trasmissione del coronavirus.

I risultati nel loro complesso forniscono uno spaccato molto approfondito della diffusione e della mortalità del covid-19 in un paese l'India con oltre 100.000 morti per covid-19, un numero di abitanti enorme e risorse limitate.

Fonte
Laxminarayan R et al. Epidemiology and transmission dynamics of COVID-19 in two Indian states. Science 2020. doi.org/10.1126/science.abd7672.
Per la prima volta al mondo uno studio su un trattamento comune come la metformina per le donne con diabete di tipo 2 suggerisce che il farmaco può offrire anche una serie di benefici per la salute in caso di gravidanza.

Allo studio hanno partecipato 502 donne incinta con diabete di tipo 2 provenienti da 29 centri canadesi e australiani. Lo studio randomizzato in doppio cieco ha assegnato casualmente un gruppo a un trattamento con metformina 1000 mg due volte al giorno oppure a placebo, oltre al consueto regime insulinico.

L’outcome primario era un composito di esiti fetali e neonatali, mentre tra gli esiti secondari erano inclusi diversi esiti materni e neonatali rilevanti.

I risultati, pubblicati The Lancet Diabetes and Endocrinology, indicano che le donne che hanno assunto metformina durante la gravidanza hanno maggiori probabilità di sperimentare una serie di benefici per la salute, tra cui:

  • miglior controllo del glucosio;

  • minor fabbisogno di insulina;

  • minore aumento di peso gestazionale;

  • meno parti cesarei.


Lo studio più in dettaglio
Non sono state trovate differenze significative rispetto all’outcome neonatale composito primario tra i due gruppi (40% vs 40%; p=0,86; RR 1,02 [0,83-1,26]). Rispetto alle donne nel gruppo placebo, le donne trattate con metformina hanno ottenuto un migliore controllo glicemico (HbA 1c a 34 settimane di gestazione 41,0 mmol/mol [SD 8,5] vs. 43,2 mmol/mol [10]; 5,90% vs. 6,10%; p=0,015; glucosio medio 6,05 [0,93] vs. 6,27 [0,90]; differenza -0,2 [da -0,4 a 0,0]), hanno richiesto meno insulina (1,1 unità per kg al giorno vs. 1,5 unità per kg al giorno; differenza -0,4 [IC 95% da -0, 5 a -0,2]; p<0,0001), hanno guadagnato meno peso (7,2 kg vs. 9,0 kg; differenza -1,8 [da -2,7 a -0,9]; p<0,0001) e hanno avuto un minor numero di cesarei (125 [53%] su 234 nel gruppo metformina vs. 148 [63%] su 236 nel gruppo placebo; RR 0,85 [CI 95% 0,73-0,99]; p=0,031). Tra agli eventi avversi segnalati, quelli più comuni sono stati di tipo gastrointestinale (38 eventi nel gruppo metformina e 38 eventi nel gruppo placebo).

Il commento degli autori
Il diabete nella madre è una causa comune di bambini grandi per l’età gestazionale, tuttavia lo studio ha anche mostrato che i neonati di madri che assumevano metformina pesavano 210 grammi in meno rispetto alla media.

“Le donne con diabete di tipo 2 assumono spesso metformina prima della gravidanza” spiega l’autrice Denice Feig (Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute e Mount Sinai Hospital) “però, una volta incinta, ci sono poche prove per guidare la loro decisione di interrompere o continuare il farmaco”.

“Questa ricerca ha rivelato che le donne con diabete di tipo 2 che assumono metformina durante la gravidanza hanno maggiori probabilità di sperimentare vari benefici per la salute … e possono essere informate di questi benefici, ma i bambini dovrebbero essere monitorati attentamente mentre sono in utero per verificare se stanno guadagnando abbastanza peso. Se i bambini stanno diventando troppo piccoli, potrebbe essere necessario interrompere il farmaco”, avverte Feig.

Sviluppi futuri

Il prossimo passo per i ricercatori sarà esaminare gli effetti a lungo termine della metformina sui neonati, nell’ultima fase dello studio chiamata “MiTy Kids”.

Fonte
Feig DS et al. Metformin in women with type 2 diabetes in pregnancy (MiTy): a multicentre, international, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8(10):834-44.
Una nuova ricerca suggerisce che quando la pandemia di covid-19 è in fase di rallentamento lo screening ricorrente, a basso costo, di persone asintomatiche – si parla di circa 3 dollari o meno per test ogni due settimane - potrebbe ridurre le infezioni e i decessi ed essere costo/efficace. E quando la pandemia è in fase crescente, lo screening può rivelarsi conveniente se eseguito più spesso, anche se i costi dei test sono più alti. Il rapporto, risultato del lavoro dei ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH), è stato recentemente su Clinical Infectious Diseases.

Negli Stati Uniti all’inizio della pandemia la capacità oggettivamente limitata di effettuare test ha portato alcuni Stati come il Massachusetts a riservarli soltanto alle persone con sintomi gravi e a quelle con contatti noti con il virus. Rendere invece disponibile il test a tutte le persone con sintomi suggestivi della malattia, o perfino estenderlo a programmi di screening per l’intera popolazione, compresi gli asintomatici, potrebbe ridurre i ricoveri e i decessi, consentendo una ripresa più sicura delle attività economiche e sociali.

“Il Massachusetts ha sperimentato un’importante epidemia di covid-19 a partire da marzo 2020 e, sebbene l’epidemia sia ora sotto un controllo ragionevolmente buono, rimangono dubbi su come implementare in modo ottimale i test covid, sia nella nostra situazione attuale che in altri contesti - e comunità - dove le nuove infezioni continuano ad aumentare “, sostiene Anne Neilan che ha guidato lo studio. “Mentre alcuni hanno sostenuto che i test devono essere molto sensibili per avere valore, altri suggeriscono che la sensibilità può passare in secondo piano se i test sono rapidi, a basso costo, frequenti e ampiamente disponibili”.

Lo studio ha utilizzato un modello di trasmissione dinamica sviluppato dai membri del team di ricerca (il modello CEACOV) per analizzare i risultati previsti da diverse strategie di test (che utilizzavano la tecnica PCR) e screening per l’intera popolazione del Massachusetts. Il test PCR si basa su un campione prelevato dal naso o dalla bocca (solitamente un tampone nasale o un campione di saliva), che viene quindi inviato a un laboratorio per eseguire l’analisi della ricerca del virus.

In base allo studio dei dati lo screening ripetuto dell’intera popolazione porterebbe a risultati clinici più favorevoli, prevenendo il maggior numero di infezioni, ricoveri e, in ultima analisi, decessi. E il risultato era confermato per un’ampia gamma di scenari, da quello con casi decrescenti a quello con casi in rapido aumento.

“Sulla base dei prezzi che la maggior parte dei laboratori pratica per il test PCR, con i nostri attuali livelli di nuovi casi di covid-19 in Massachusetts la strategia più conveniente rimane testare solo le persone con sintomi. È importante sottolineare che attualmente in Massachusetts il test è riservato a tutte le persone con sintomi, e non solo a quelle con sintomi gravi”, spiega il co-autore Andrea Ciaranello “Tuttavia, nelle situazioni in cui i casi sono in aumento, lo screening regolare dell’intera popolazione, anche se costoso, risulterebbe sicuramente utile. Questo è vero anche con i costi dei test attuali intorno ai 50 dollari e sarà più vero se i costi dei test possono essere ridotti in modo sostanziale. “I nostri dati suggeriscono che anche adesso, l’espansione della capacità di test e screening deve rimanere al centro degli sforzi nazionali”.

Poiché lo studio ha modellato l’uso dei test PCR basati su laboratorio, i ricercatori non hanno valutato il possibile utilizzo di test anche meno sensibili e meno costosi, come i test rapidi utilizzati in loco presso strutture sanitarie, scuole o luoghi di lavoro. Resta il fatto che molti di questi test sono già sul mercato ma non sono ancora disponibili diffusamente per l’uso in questi contesti.

“È importante notare che queste strategie comportano tutte screening ripetuti. Lo screening di un gruppo di persone una volta soltanto infatti, anche se fornisce un’istantanea interessante, è un approccio che non riuscirà a individuare molte persone che potranno infettare gli altri in futuro. Abbiamo anche scoperto che lo screening una tantum è meno efficiente dal punto di vista dell’uso delle risorse sanitarie rispetto alle strategie che utilizzano test ripetuti”, aggiunge Ciaranello.

“C’è anche un prezzo da pagare quando non si riesce a implementare rapidamente i test”, constata Nielan. “All’inizio della pandemia, abbiamo faticato a fornire test anche a persone con sintomi di covid-19. Se i test PCR estesi fossero stati ampiamente disponibili in Massachusetts già da aprile a maggio 2020, il nostro modello suggerisce che sarebbero stati sono stati evitati più di 100.000 infezioni e circa 100 decessi soltanto in quel mese”.

“L’espansione della capacità di test e screening richiederà un’attenta pianificazione logistica e anche una notevole capacità di reagire ai cambiamenti nel numero di nuove infezioni. E questo dovrebbe rappresentare una priorità per i responsabili politici che cercano di utilizzare le risorse disponibili nel modo più efficiente”, conclude Ciaranello.

Fonte
Neilan AM. Clinical impact, costs, and cost-effectiveness of expanded SARS-CoV-2 testing in Massachusetts. Clin Infect Dis 2020 Sep 18;ciaa1418. doi: 10.1093/cid/ciaa1418. Online ahead of print.
Una nuova combinazione di farmaci è più efficace per le donne che hanno aborti senza sintomi rispetto all’attuale trattamento standard dell’NHS, secondo uno studio pubblicato su The Lancet e finanziato dall’NIHR del Tommy’s National Center for Miscarriage Research.

Secondo lo studio, offrire un pretrattamento con mifepristone prima del misoprostolo offerto donne con aborto senza sintomi aumenta la possibilità di una gestione efficace dell’aborto spontaneo e riduce anche la necessità di intervento chirurgico.

L’aborto spontaneo senza sintomi (conosciuto anche come aborto spontaneo “ritardato” o “silente”) si verifica quando un feto è morto nell’utero ma la madre non ha avuto sintomi come sanguinamento o dolore. Le attuali restrizioni ospedaliere rispetto alla chirurgia hanno come effetto che molte donne devono aspettare che l’aborto avvenga da solo, il che può richiedere settimane e potrebbe anche non accadere, o che vengano quindi offerti farmaci per accelerare il processo.

Le linee guida nazionali raccomandano un trattamento con misoprostolo che ha successo nella maggior parte dei casi, ma alcune donne sono costrette a un’attesa di settimane, dovendo ripetere il farmaco e finendo a volte con l’aver bisogno di un intervento chirurgico. La nuova ricerca mostra che il misoprostolo è più efficace se combinato con il mifepristone, un farmaco antiprogestinico usato per indurre il travaglio.

I ricercatori del Tommy’s National Center presso l’Università di Birmingham con MifeMiso, uno studio randomizzato in doppio cieco, hanno esaminato 711 donne in 28 ospedali del Regno Unito con una diagnosi di aborto spontaneo senza sintomi nelle prime 14 settimane di gravidanza, assegnandole in modo casuale a ricevere mifepristone (357 donne) o un farmaco placebo (354 donne seguito da misoprostolo due giorni dopo.

L’outcome primario era l’incapacità di espellere spontaneamente il sacco gestazionale entro 7 giorni dall’assegnazione casuale. In base ai risultati, 59 (17%) delle 348 donne nel gruppo mifepristone più misoprostolo non hanno espulso il sacco gestazionale spontaneamente entro 7 giorni contro 82 (24%) su 348 donne nel gruppo placebo più misoprostolo (RR 0,73); 62 (17%) su 355 donne nel gruppo mifepristone più misoprostolo hanno richiesto un intervento chirurgico per completare l’aborto spontaneo contro 87 (25%) su 353 donne nel gruppo placebo più misoprostolo (0,71). Non sono state rilevate differenze nell’incidenza di eventi avversi tra i gruppi di studio.

Poiché si tratta del più grande studio mai condotto sul trattamento medico più efficace per un aborto spontaneo mancato ei risultati sono così chiari, i ricercatori chiedono che le linee guida del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) siano aggiornate alla luce dei risultati pubblicati. Nel frattempo, gli esperti del Tommy’s Center incoraggiano chiunque abbia una diagnosi di aborto spontaneo mancato a chiedere al proprio medico informazioni sul trattamento farmacologico combinato.

“In particolare, dato lo sforzo extra richiesto al NHS nel corso della pandemia di covid-19, i nostri risultati potrebbero avere enormi benefici se vengono tradotti nella pratica clinica, con risultati migliori per i pazienti e costi inferiori per i servizi di cura. Ci auguriamo che la guida NICE venga aggiornata in base a queste nuove prove, in modo che chiunque ne abbia bisogno abbia accesso al trattamento più efficace”, spiega Justin Chu del Tommy’s National Center for Abarriage Research, che ha guidato lo studio presso l’University of Birmingham Clinical Trials Unit.

Fonte
Chu JJ et al. Mifepristone and misoprostol versus misoprostol alone for the management of missed miscarriage (MifeMiso): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020 Sep 12;396(10253):770-778.
Un intervento di miglioramento della qualità in quasi 20 ambulatori degli Stati Uniti ha prodotto una riduzione del 7% nelle prescrizioni di antibiotici per le infezioni pediatriche acute del tratto respiratorio. Questo è quanto emerge da uno studio appena pubblicato su Pediatrics.

Un risultato del genere proiettato a livello nazionale rappresenterebbe una diminuzione di oltre 1,5 milioni di prescrizioni di antibiotici per i bambini con infezioni acute del tratto respiratorio, è la stima dei ricercatori.

“I pediatri stanno continuando a trovare modi per evitare gli antibiotici non necessari e stiamo imparando il modo migliore per spiegarlo ai genitori”, ha detto Matthew P. Kronman, autore dello studio e professore associato di malattie infettive pediatriche al Seattle Children's Hospital Healio. “Per i medici un messaggio da portare a casa è che anche negli ambulatori di cure primarie ci sono interventi che sono sia fattibili che efficaci per migliorare il modo in cui utilizziamo gli antibiotici”.

Il tema non è irrilevante sia nell’ottica dei risparmi per i servizi sanitari sia in quella della prevenzione dell’antibiotico-resistenza. La prescrizione di antibiotici per le infezioni acute del tratto respiratorio rappresenta infatti oltre il 70% di tutti quelli prescritti ai bambini in ambiente ambulatoriale ma circa un terzo di quelle prescrizioni è inappropriato, osservano gli autori.

Nella sperimentazione con disegno stepped-wedge, condotta da novembre 2015 a giugno 2018, è stato valutato l’efficacia di un intervento di prescrizione tra 57 medici – 50 pediatri e 7 infermieri – in 19 ambulatori. Sono stati inclusi pazienti di età compresa tra 6 mesi e 11 anni con visite per otite media acuta, bronchite, faringite, sinusite o infezione delle vie respiratorie superiori. In tutto 29.762 soggetti che hanno effettuato 72.723 visite da un pediatra per un'infezione acuta.

“I medici hanno ricevuto l'intervento sotto forma di tre moduli contenenti tutorial online e webinar su strategie di comunicazione basate sull'evidenza e prescrizione di antibiotici, sommari video e report di feedback individuali personalizzati per un periodo di 11 mesi.

Nella ricerca l'analisi intention-to-treat ha mostrato una diminuzione del 7% nella probabilità di prescrizione di antibiotici per infezioni del tratto respiratorio acuto tra il basale e un periodo post-intervento di 2-8 mesi (RR aggiustato = 0,93; IC 95% 0,9-0,96).

L'intervento ha portato a una diminuzione delle prescrizioni di antibiotici di seconda linea per faringite streptococcica (aRR = 0,66; IC 95% 0,5-0,87) e sinusite (aRR = 0,59; IC 95% 0,44-0,77); anche se la prescrizione per l'otite media acuta non è diminuita (aRR = 0,93; IC 95%, 0,83-1,03).

Tutte le prescrizioni di antibiotici per le infezioni virali acute del tratto respiratorio sono diminuite del 40% (aRR = 0,6; IC 95% 0,51-0,7).

“La combinazione di interventi per affrontare i molteplici fattori che contribuiscono alla prescrizione di antibiotici non necessaria, [inclusa] la formazione sulla comunicazione, la formazione sulle migliori pratiche e i rapporti di feedback, riduce efficacemente la prescrizione di antibiotici per le infezioni acute del tratto respiratorio e potrebbe portare a un miglioramento continuo nella prescrizione di antibiotici appropriata se i medici investiranno nella propria formazione”, hanno evidenziato Rana F. Hamdy (Children's National Hospital di Washington, DC) e Sophie E. Katz (Vanderbilt University Medical Center) in un editoriale correlato allo studio.

Insomma, da sempre si sostiene che la terapia antibiotica appropriata passa per un massiccio intervento di formazione. Ora cominciano ad arrivare le prove.

Fonte
Vodicka TA et al. Reducing antibiotic prescribing for children with respiratory tract infections in primary care: a systematic review. Br J Gen Pract 2013;63(612):e445-54.

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Miovský M et al. Attention Deficit Hyperactivity Disorder among clients diagnosed with a substance use disorder in the therapeutic communities: prevalence and psychiatric comorbidity. Eur Addict Res 2020.

Ortel TL et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv 2020; 4(19): 4693-4738.

Chu JJ et al. Mifepristone and misoprostol versus misoprostol alone for the management of missed miscarriage (MifeMiso): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020 Sep 12;396(10253):770-778.

Vodicka TA et al. Reducing antibiotic prescribing for children with respiratory tract infections in primary care: a systematic review. Br J Gen Pract 2013;63(612):e445-54.

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