BAL Lazio

La Lancet Commission sulla pandemia di coronavirus ha emesso un verdetto pesante sulla risposta del mondo: è stato “un enorme fallimento globale”, ha dichiarato la prestigiosa rivista. I governi sono stati troppo lenti e cauti, hanno dovuto affrontare una profonda sfiducia da parte della popolazione, sono stati danneggiati dalla disinformazione e non sempre sono riusciti a essere utili ai più deboli. “Il risultato sono stati milioni di morti prevenibili”, ha spiegato la Commissione Lancet.

Per cercare di capire cosa è accaduto The Lancet ha convocato 28 esperti sotto la guida di Jeffrey Sachs della Columbia University per un esame del biennio di preparazione, risposta e ripresa dalla pandemia, approfondendo temi di salute pubblica, virologia, politica sociale, economia, finanza e geopolitica.

Una lezione importante da trarre dall’esperienza della pandemia è che quando una malattia altamente infettiva scoppia in una popolazione vulnerabile, una risposta rapida è essenziale, e ancor di più quando molte infezioni sono asintomatiche, come nel caso del covid-19. Un singolo nuovo caso è diventato migliaia di casi in un mese. “La capacità del sistema sanitario pubblico di identificare casi, tracciare contatti e isolare individui infetti può essere sopraffatta in poche settimane di trasmissione incontrollata nella comunità”, sostiene il rapporto. “Le risposte nazionali sono state spesso improvvisate, a volte al limite dell'assurdo. Diversi leader nazionali hanno rilasciato dichiarazioni totalmente irresponsabili nei primi mesi dell'epidemia, trascurando le prove scientifiche e rischiando inutilmente vite nell'ottica di mantenere in funzione l'economia. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha ricevuto aspre critiche per aver ripetutamente sbagliato mancando “in audacia”. Il panel chiede di rafforzare l'OMS e di darle poteri più forti e finanziamenti più cospicui.

Un'altra lezione è che la mancata comprensione della via di trasmissione virale ha portato a calcoli errati con effetti pesanti e a cascata. All'inizio dell'epidemia, la commissione afferma che “le autorità sanitarie si sono concentrate quasi esclusivamente sulla trasmissione degli spray”, l'idea cioè che il virus si diffonde quando le persone espirano goccioline che cadono per gravità a una distanza di uno o due metri. Ciò ha portato a enfatizzare il distanziamento sociale, un'ampia pulizia delle superfici e il lavaggio delle mani. In effetti, il virus si stava diffondendo invece negli aerosol respiratori, particelle microscopiche che rimangono sospese nell'aria, come il fumo di sigaretta. L'incapacità di concentrarsi fin dall’inizio sul canale di trasmissione corretto ha avuto gravi conseguenze: “L'uso di coperture per il viso, ventilazione e filtrazione dell'aria come misure efficaci di riduzione del rischio non sono state adeguatamente incoraggiate”, spiega il rapporto.

Una terza lezione, molto scomoda ma anche molto chiara, è che una pandemia richiede cooperazione, eppure gli individui, i governi e le organizzazioni spesso si preoccupano dei propri ristretti interessi. I paesi ricchi, compresi gli Stati Uniti, hanno acquistato dosi di vaccino salvavita mentre le nazioni più povere aspettavano in fondo alla fila. A gennaio la quota di popolazioni completamente vaccinate era del 71% nell'Unione Europea, del 63% negli Stati Uniti e del 10% in Africa.

Il panel non ha risolto invece la controversia sulle origini del virus in Cina, che provenisse cioè da uno spillover zoonotico o da una perdita involontaria di laboratorio, affermando che entrambi sono “ancora plausibili”. Il rapporto richiede giustamente un “lavoro imparziale, indipendente, trasparente e rigoroso” per indagare sulle origini, anche nei laboratori di Wuhan impegnati in ricerche rischiose in cui venivano diffusi virus simili al ceppo pandemico geneticamente manipolato.

Due anni e mezzo dopo l'inizio la catastrofe pandemica ha portato a 6,9 milioni di morti segnalate, ma il pedaggio effettivo potrebbe essere tre volte più alto. È assolutamente essenziale applicare le conoscenze e le lezioni di questa esperienza per evitare che si ripeta. Questo è in sintesi lo spirito dele documento prodotto dalla Commissione Lancet.

Fonte
Sachs JD et al. The Lancet Commission on lessons for the future from the COVID-19 pandemic. Lancet 2022:S0140-6736(22)01585-9.
Fare un tuffo nell’acqua fredda può ridurre il grasso corporeo “cattivo” negli uomini e contemporaneamente il rischio di patologie come il diabete, queste le conclusioni di un’importante revisione della letteratura pubblicata sull’International Journal of Circumpolar Healt a cura reviori dell’UiT The Arctic University of Norway e dell’University Hospital of North Norway.

Molti dei 104 studi analizzati hanno dimostrato gli effetti significativi del nuoto in acque fredde, inclusi quelli sui grassi “buoni” che aiutano a bruciare calorie. Aspetti potenzialmente in grado di proteggere dall’obesità e dalle malattie cardiovascolari.

Nel complesso però la revisione è stata inconcludente rispetto ai benefici per la salute dei bagni in acque fredde, un hobby che sta diventando sempre più popolare. Gran parte della ricerca disponibile ha coinvolto un numero esiguo di partecipanti, spesso appartenenti soltanto a un sesso e con differenze di temperatura dell’acqua e di salinità. C’è poi il bias di popolazione. Non è chiaro se i nuotatori invernali siano o meno naturalmente più sani.  Inoltre, molti degli studi hanno dimostrato effetti significativi dell’immersione in acqua fredda su vari parametri fisiologici e biochimici. Ma se questo produca un beneficio sulla salute è difficile da valutare.

Ma veniamo ai dettagli della revisione. Sono stati esclusi gli studi in cui i partecipanti indossavano mute, casi di immersione accidentale in acqua fredda e temperature dell’acqua superiori a 20 gradi centigradi. Tra gli argomenti degli studi eleggibili c’erano l’infiammazione, il tessuto adiposo, la circolazione sanguigna, il sistema immunitario e lo stress ossidativo.

Dal momento che immergersi in acqua fredda ha un forte impatto sul corpo e innesca una risposta allo shock, ad esempio una frequenza cardiaca elevata, alcuni studi hanno fornito prove che i fattori di rischio cardiovascolare sono effettivamente migliorati nei nuotatori che si sono adattati al freddo. Al contrario però altri studi suggeriscono che il carico di lavoro sul cuore è ancora aumentato.

La revisione ha fornito informazioni sui legami positivi tra il nuoto in acque fredde e il tessuto adiposo bruno (TAB), un tipo di grasso corporeo “buono” che viene attivato dal freddo. Il TAB brucia calorie per mantenere la temperatura corporea a differenza del grasso bianco “cattivo” che immagazzina energia.

L’esposizione al freddo in acqua - o aria - sembra anche aumentare la produzione di adiponectina da parte del tessuto adiposo. Questa proteina svolge un ruolo chiave nella protezione contro l’insulino-resistenza, il diabete e altre malattie. In base alla revisione ripetute immersioni in acqua fredda durante i mesi invernali hanno aumentato significativamente la sensibilità all’insulina e diminuito le concentrazioni di insulina.. Questo accadeva sia per i nuotatori inesperti che per quelli esperti.

Ma è necessaria anche un’educazione sui rischi per la salute associati a un tuffo nell’acqua ghiacciata, spiegano gli autori, dalle conseguenze dell’ipotermia e di problemi cardiaci e polmonari che sono spesso legati allo shock da freddo. Quindi, senza ulteriori studi conclusivi, l’argomento continuerà ad essere oggetto di dibattito.

Fonte
Esperland D et al. Health effects of voluntary exposure to cold water - a continuing subject of debate. Int J Circumpolar Health 2022;81(1):2111789.
La depressione negli Stati Uniti è in aumento e senza un corrispettivo aumento del trattamento. È la conclusione di uno studio condotto presso la Columbia University Mailman School of Public Health e la City University di New York pubblicato sull’American Journal of Preventive Medicine.

I dati sono stati tratti dal National Survey on Drug Use and Health 2015-2020, uno studio rappresentativo a livello nazionale su individui statunitensi di età pari o superiore a 12 anni. La depressione maggiore è il disturbo mentale più comune negli Stati Uniti ed è il fattore di rischio più rilevante rispetto ai comportamenti suicidari. I risultati di studi precedenti mostravano già un aumento della depressione nella popolazione statunitense dal 6,6% nel 2005 al 7,3% nel 2015.

Lo studio aggiorna le stime di prevalenza della depressione fino all’anno 2020 e conferma l’aumento crescente della depressione dal 2015 al 2019, riflettendo una crisi di salute pubblica che si stava intensificando anche prima dell’inizio della pandemia. L’effetto netto di queste tendenze suggerisce un’accelerazione della crisi e soprattutto l’evidenza che non è stata raggiunta l’equità nel trattamento della depressione che era stata annunciata.

La prevalenza della depressione tra gli individui bianchi non ispanici ha superato quella di tutti gli altri gruppi razziali/etnici. Inoltre era costantemente più alta tra le donne rispetto agli uomini e tra gli adulti che non erano attualmente o precedentemente sposati. Mentre c’è stato un aumento della depressione dal 2015 al 2019 in tutti i gruppi di reddito, la più alta prevalenza di depressione era evidente tra quelli con il reddito familiare più basso.

“Il livello elevato e la concentrazione di depressione non trattata tra adolescenti e giovani adulti sono particolarmente problematici perché la depressione non trattata all’inizio della vita è predittiva di un rischio aumentato di successivi problemi di salute mentale”, ha commentato Goodwin. “Le conseguenze a breve e a lungo termine della pandemia sulla depressione non sono ancora chiare, ma queste stime sono un punto di partenza necessario per quantificare l’impatto della pandemia sulla salute mentale. Ampliare le campagne basate sull’evidenza, basate sulla comunità e rivolte al pubblico che promuovono la ricerca di aiuto, l’intervento precoce, la prevenzione e l’educazione sulla depressione sono urgentemente necessari”

Fonte
Weinberger AH et al. Trends in depression prevalence in the USA from 2005 to 2015: widening disparities in vulnerable groups. Psychol Med 2018;48(8):1308-1315.
La Lancet Commission ha chiesto una sostanziale opera di riforma dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e della politica sanitaria globale dopo la tragedia di oltre 17 milioni di persone in tutto il mondo a causa della pandemia di covid-19.

Questo sbalorditivo bilancio delle vittime è sia un dramma sia un enorme fallimento globale a più livelli”, recita il rapporto di 58 pagine pubblicato su The Lancet, risultato di 2 anni di collaborazione tra 11 task force a livello mondiale, 100 consulenti e 28 esperti internazionali di politiche pubbliche, governance, epidemiologia, vaccinologia, economia, finanza internazionale, sostenibilità e salute mentale.

La Commissione ha raccomandato che l’OMS “sia trasformata e sostenuta da un sostanziale aumento dei finanziamenti”, nonché “investimenti maggiori e più efficaci sia per la preparazione alla pandemia che per i sistemi sanitari nei paesi in via di sviluppo, con particolare attenzione alle cure primarie, ottenendo una copertura sanitaria universale e più in generale il controllo delle malattie”.

Inoltre, i capi di Stato di ciascuna area devono essere chiamati a prendere decisioni e deve essere redatto un nuovo accordo globale sulla pandemia, suggerisce la Commissione.

“Dobbiamo affrontare verità dure: troppi governi non hanno aderito alle norme di base di razionalità istituzionale e trasparenza; troppe persone hanno protestato contro le precauzioni di base per la salute pubblica, spesso influenzate dalla disinformazione; e troppe nazioni non sono riuscite a promuovere la collaborazione globale per controllare la pandemia”, spiega il presidente della Commissione Jeffrey Sachs, Columbia University di New York City.

Per affrontare la pandemia di covid-19 è fondamentale stabilire una strategia vaccinale globale più in armonia con la salute pubblica e misure finanziarie per controllare il contagio, osserva il rapporto. Inoltre, è necessario trovare l’origine del virus SARS-CoV-2, che richiederà “un lavoro imparziale, indipendente, trasparente e rigoroso da parte di team internazionali in virologia, epidemiologia, bioinformatica e altri campi correlati”.

“Più velocemente il mondo può agire per vaccinare tutti e fornire supporto sociale ed economico, migliori sono le prospettive per uscire dall’emergenza pandemica e raggiungere una ripresa economica duratura”, spiega Salim S. Abdool Karim.

La coautrice María Fernanda Espinosa dell’Accademia Robert Bosch di Berlino ha constatato che “a oltre un anno e mezzo da quando è stato somministrato il primo vaccino COVID-19, l’equità a livello globale nella diffusione delle vaccinazioni non è stata raggiunta”. Nei paesi ad alto reddito, tre persone su quattro sono state completamente vaccinate, ma nei paesi a basso reddito soltanto una su sette. “Tutti i paesi rimangono sempre più vulnerabili ai nuovi focolai di covid-19 e alle future pandemie se non condividiamo i brevetti e la tecnologia dei vaccini con i produttori di vaccini nei paesi meno ricchi e non rafforziamo iniziative multilaterali che mirano a rafforzare l’equità a livello globale dei vaccini”.

I sistemi sanitari pubblici disallineati e la scarsa qualità della risposta delle politiche pubbliche negli Stati Uniti e in Europa hanno portato a circa 4000 decessi per milione, “la più alta tra tutte le regioni dell’OMS”, ha scritto la Commissione.

Alcuni fallimenti nelle risposte nazionali includevano:

  • Mancanza di politiche pubbliche per affrontare l’impatti iniquo sulle comunità vulnerabili, compresi donne, bambini e lavoratori nei paesi a basso e medio reddito.

  • Disinformazione sui social media che ha aumentato le disuguaglianze.

  • Sostanziale opposizione della popolazione alle normali misure sanitarie e sociali.

  • Incapacità di attingere alle scienze comportamentali e sociali per incoraggiare i cambiamenti nelle persone.


D’altra parte, i paesi del Pacifico occidentale, compresi l’Asia orientale e l’Oceania, hanno fatto molto meglio. Si parla in questo caso di 300 morti cumulative per milione, il risultato di “strategie di contenimento relativamente riuscite”, osserva il rapporto.

La Commissione ha comunque sottolineato che “la risposta al covid-19 ha mostrato il meglio di sé in diversi aspetti della cooperazione internazionale: partenariati pubblico-privato per sviluppare più vaccini in tempi record; azioni dei paesi ad alto reddito per sostenere finanziariamente famiglie e imprese; ed finanziamento d’emergenza del Fondo Monetario Internazionale e della Banca Mondiale”.

Secondo Sachs, “abbiamo le capacità scientifiche e le risorse economiche” per raggiungere gli obiettivi della Commissione, “ma una ripresa resiliente e sostenibile dipende dal rafforzamento della cooperazione multilaterale, dal finanziamento, dalla biosicurezza e dalla solidarietà internazionale con i paesi e le persone più vulnerabili”.

Fonte
Sachs JD et al. The Lancet Commission on lessons for the future from the COVID-19 pandemic. The Lancet. September 14, 2022.
Trent’anni dopo la pubblicazione delle "User's Guide to the Medical Literature", il convegno annuale dell'Associazione Alessandro Liberati - Cochrane Affiliate Centre (Bologna, 30 settembre 2022) rappresenta l’occasione per ripensare al valore aggiunto della evidence based medicine come strumento di pensiero critico nella ricerca biomedica, ai modi per favorire la sostenibilità di un sistema sanitario universalistico e soprattutto a cosa si può e si deve fare meglio nella produzione e nell’utilizzo delle prove.

La strada è ancora una volta quella tracciata da Alessandro Liberati, uno dei pionieri in Italia della medicina basata sulle prove. Si tratta di cercare le prove più rilevanti, in grado di essere comunicate e condivise con i pazienti e soprattutto non legate ad altri interessi che non siano quelli della cura delle persone.

Sede dell’evento

Sala Marchetti

Istituto Ortopedico Rizzoli Centro di Ricerca

via di Barbiano 1/10

40136 Bologna

 

PROGRAMMA (qui in formato pdf)

9.30

Arrivo dei partecipanti e registrazione

10.00-10.15

Benvenuto e considerazioni generali

Saluto della direzione Istituto Ortopedico Rizzoli

Maria Grazia Celani (Azienda Ospedaliera Perugia – AssociALi)

Salvatore Ferro (Regione Emilia-Romagna)

10.15-11.45

Sessione 1. EBM per favorire sostenibilità e ricerca utile

moderano Antonio Clavenna, Silvana Urru

Sostenibilità del Servizio Sanitario Nazionale: il ruolo dell’EBM e la visione di Alessandro Liberati

Nerina Dirindin (Associazione Salute Diritto Fondamentale)

La ricerca biomedica in Italia, cosa (non) è cambiato negli ultimi 10 anni

Rita Banzi (Istituto Mario Negri, Milano)

Pro e contro delle approvazioni accelerate dei trattamenti da parte delle agenzie regolatorie

Annalisa Campomori (U.O. Farmacia Ospedaliera, Trento)

Discussione

11.45-13.00

Sessione 2. EBM oltre la medicina: il contesto ambientale e mediatico

moderano Fabio Ambrosino, Roberto Buzzetti

I principi EBM applicati ai determinanti sociali e ambientali della salute

Massimo Stafoggia (Dipartimento di Epidemiologia, Ssr del Lazio, Asl Roma 1)

Trasferire gli strumenti critici della EBM al pubblico: un obiettivo possibile o necessario?

Luca De Fiore (Il Pensiero Scientifico Editore – AssociALi)

Discussione

13.00-14.00

Pranzo

14.00-16.20

Sessione 3. EBM: dalla ricerca ai pazienti

moderano Rebecca De Fiore, Raffaele Rasoini

Per una ricerca annidata nella pratica

Gianni Tognoni (Tribunale permanente dei popoli)

Le prove, l’esperienza, il paziente. Come farli andare d’accordo

Guido Giustetto (OMCeO, Torino)

Discussione

I benefici attesi dai pazienti informati: un caso clinico in oncologia

Giuseppe Longo & Alessandra Pederzoli (Università di Modena e Reggio Emilia)

Le conseguenze inattese delle buone intenzioni: un caso clinico di low-value care in cardiologia

Camilla Alderighi (Cardiologa – AssociALi)

Terapia con aspirina: protezione con PPI? Un caso clinico in gastroenterologia

Maurizio Koch (Ospedale S. Filippo Neri, Roma)

Discussione

16.20-16.30

Conclusioni

Giulio Formoso (Azienda USL, IRCCS di Reggio Emilia – AssociALi)
Secondo un recente studio coreano il consumo persistente di alcol da moderato a elevato e l’aumento del consumo cumulativo potrebbero aumentare il rischio di fibrillazione atriale nei giovani adulti.

I dati suggeriscono che il rischio di fibrillazione atriale era maggiore del 25% negli individui che avevano il consumo di alcol da moderato a elevato per 4 anni, mentre il consumo eccessivo di alcol continuativo per 4 anni è stato associato a un rischio di fibrillazione atriale aumentato del 47%.

All’interno di una coorte nazionale in Corea sono stati studiati i risultati di un carico cumulativo di 4 anni del consumo di alcol sul rischio di FA in una popolazione di età compresa tra 20 e 39 anni. In particolare sono stati inclusi 1.537.836 partecipanti nell’analisi finale (età media, 29,5 anni; 1.100.099 [71,5%] maschi). I dati raccolti dal Korean National Health Information Database (NHID) includevano soggetti senza precedente FA sottoposti a 4 esami sanitari annuali tra il 2009 e il 2012.

Per definire il carico cumulativo del consumo di alcol, i ricercatori hanno assegnato 1 punto a ogni anno di consumo da moderato a elevato (> 105 g a settimana). A questo punto, per valutare l’associazione dose-risposta tra la quantità di alcol e il rischio di fibrillazione atriale, è stato assegnato un punteggio più stratificato per il carico alcolico. Il carico cumulativo semiquantitativo è stato calcolato assegnando 1, 2 e 3 punti rispettivamente per il consumo di alcol lieve, moderato ed elevato (bere moderato <105 g a settimana; moderato 105 - 210 g a settimana e pesante ≥210 g a settimana). L’esito primario era la diagnosi di FA di nuova insorgenza durante il follow-up.

In un follow-up mediano di 6,12 anni, la fibrillazione atriale è stata diagnosticata a 3066 partecipanti (0,36 per 1000 anni-persona). I dati mostrano che i partecipanti con oneri 1 e 3 erano associati rispettivamente a un aumento del rischio di FA del 14% e del 16% rispetto al gruppo con il carico di consumo più basso.

Gli individui con un carico cumulativo di 4 punti hanno evidenziato un rischio maggiore di fibrillazione atriale del 25% (aHR 1,25; IC 95%, 1,12-1,40) mentre quelli con un consumo eccessivo di alcol per 4 anni consecutivi sono stati associati a un 47% in più di rischio (aHR 1,47; IC 95%, 1,18-1,83).

Visto che la prevalenza e l’incidenza a livello mondiale della fibrillazione atriale continuano ad aumentare, i ricercatori hanno osservato che “i giovani adulti con forti abitudini di consumo di alcol dovrebbero essere informati sulla pericolosità della fibrillazione atriale e sulla sua associazione con il consumo eccessivo di bevande alcoliche”.

Fonte
Han M et al. Habitual alcohol intake and risk of atrial fibrillation in young adults in Korea. JAMA Netw Open 2022;5(9):e2229799.
Monkeypox, un virus che provoca eruzioni cutanee dolorose e sintomi simil-influenzali e si sta diffondendo rapidamente in molte parti del mondo, potrebbe essere meglio controllato facendo ricorso all’epidemiologia delle acque reflue. Il metodo che è stato ampiamente applicato per monitorare la trasmissione SARS-CoV-2 potrebbe essere ottimizzato per il vaiolo delle scimmie, con la capacità di rilevare potenzialmente fino a sette infezioni ogni 100.000 persone.

Come il SARS-CoV-2, il virus del vaiolo delle scimmie può diffondersi dalle persone infette attraverso le feci, l'urina e la saliva. Recentemente, i ricercatori hanno rilevato il suo DNA nelle acque reflue utilizzando campioni di reazione a catena della polimerasi (PCR). Nonostante il successo col SARS-CoV-2 il monitoraggio degli attuali focolai di vaiolo delle scimmie negli Stati Uniti con l'epidemiologia basata sulle acque reflue è stato limitato. Per favorire lo sviluppo della tecnica Kyle Bibby e William Chen hanno voluto valutare la fattibilità di questa tecnica per rilevare il DNA virale del vaiolo delle scimmie in diversi scenari di acque reflue.

I ricercatori hanno raccolto informazioni da precedenti studi scientifici sulla diffusione del DNA virale del vaiolo delle scimmie dalla saliva, dalle feci e dalle urine nei flussi di acque reflue. Hanno analizzato quei dati in combinazione con l'uso quotidiano di acqua delle persone, concludendo che le persone infette possono versare da 13.000 a 208 miliardi di copie del genoma al giorno nelle fogne, con la maggior parte di quella quantità proveniente dalle feci. I risultati hanno indicato che un singolo test PCR condotto al livello più basso di sensibilità potrebbe teoricamente rilevare sette casi su 100.000 persone nell'impianto di trattamento delle acque reflue medio degli Stati Uniti.

Successivamente il team ha sviluppato una strategia per determinare il numero di test PCR che dovrebbero essere eseguiti per campioni di acque reflue raccolti negli Stati Uniti e in altri paesi, a seconda dei tassi previsti di vaiolo delle scimmie e del livello di sensibilità desiderato. Per gli Stati Uniti, al tasso medio di casi al 15 luglio 2022, ogni campione avrebbe bisogno di otto test replicati utilizzando un livello di sensibilità moderatamente alto per rilevare correttamente il vaiolo delle scimmie nelle acque reflue, mentre a un tasso massimo sospetto di casi (0,0012%) sarebbero necessarie quattro repliche a un livello di sensibilità inferiore. Da metà luglio negli Stati Uniti il numero dei casi è probabilmente aumentato, quindi i ricercatori prevedono che basterebbe anche un numero inferiore di repliche.

Fonte
Chen W, Bibby K. Model-based theoretical evaluation of the feasibility of using wastewater-based epidemiology to monitor Monkeypox. Environmental Science & Technology Letters 2022; 9 (9): 772-778.
I nuovi farmaci antitumorali riducono sostanzialmente il rischio di morte e di progressione del tumore, ma estendono solo marginalmente la sopravvivenza dei pazienti.

Un’analisi dei dati di efficacia provenienti dagli studi clinici sui nuovi farmaci oncologici che ha supportato l’approvazione iniziale e supplementare di 124 farmaci antitumorali per 374 indicazioni da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha dimostrato che i nuovi farmaci antitumorali hanno ridotto significativamente il rischio di morte del 27% e il rischio di progressione del tumore del 43% rispetto al controllo. Tuttavia, la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) hanno mostrato un margine di miglioramento di una mediana di 2,80 e 3,30 mesi. Le approvazioni iniziali (initial drug approvals) hanno impedito un maggior numero di  decessi correlati alla malattia, progressioni tumorali e fornito una risposta tumorale maggiore rispetto alle estensioni delle indicazioni, ma più frequentemente sono state supportate da studi non randomizzati. In uno studio pubblicato sull’autorevole rivista Journal of Clinical Oncology il gruppo di lavoro dell’University Hospital Mannheim, Heidelberg University di Mannheim e Schumpeter School of Business and Economics, ha lanciato un importante alert sul fatto che la FDA e gli oncologi dovrebbero valutare con cautela le approvazioni iniziali dei farmaci basate su prove cliniche non solide, che potrebbero sovrastimare i risultati di efficacia.1

L’aumento dei costi ha innescato il dibattito pubblico sui benefici clinici dei farmaci antitumorali. Gli autori hanno scritto in background che, sebbene un sondaggio condotto su 4316 abitanti degli Stati Uniti abbia riferito che il 39% credeva erroneamente che la FDA approvi solo farmaci estremamente efficaci, precedenti metanalisi hanno dimostrato che i nuovi farmaci antitumorali allungano solo marginalmente la vita in media da 2 a 3 mesi. Tuttavia, queste metanalisi sono limitate alle approvazioni iniziali dei farmaci. Lo scopo di questo studio era di eseguire una metanalisi del beneficio clinico dei nuovi farmaci antitumorali in tutte le indicazioni approvate dalla FDA dal 2003 al 2021. Gli autori hanno riportato le caratteristiche del farmaco, dell’indicazione e dello studio clinico e la metanalisi degli hazard ratio (HR) per OS, PFS e rischio relativo per gli esiti della risposta tumorale.

Tra i 124 farmaci approvati dalla FDA durante il periodo di analisi, 78 sono stati approvati per più indicazioni. Delle 374 indicazioni approvate, 141 sono state approvate come terapie combinate, 255 per i tumori solidi, 121 con biomarcatori e 182 come trattamento di prima linea. L’approvazione è stata per lo più supportata da studi randomizzati controllati in aperto (71%), di fase III (64%) con una mediana di 331 pazienti arruolati.

In 234 studi randomizzati controllati con dati disponibili, gli HR dei farmaci erano 0,73 (IC 95% 0,72-0,75; I2 = 29,6%) per OS e 0,57 (IC 95% 0,54-0,60; I2 = 90,6%) per la PFS, mentre la risposta del tumore era 1,38 (IC 95% da 1,33 a 1,42; I 2 = 80,7%). I nuovi farmaci hanno aumentato la sopravvivenza dei pazienti di una mediana di 2,80 mesi (IQR 1,97-4,60 mesi) per OS e 3,30 mesi (IQR 1,50-5,58 mesi) per PFS.

Le indicazioni iniziali hanno ricevuto più frequentemente un’approvazione accelerata (accelerated approvals2), supportata da studi a braccio singolo per le monoterapie di linea avanzata, rispetto alle estensioni delle indicazioni. Le approvazioni iniziali fornivano una PFS più alta (HR 0,48 contro 0,58; p = 0,002) e una maggior risposta del tumore (rischio relativo 1,76 contro 1,36; p <0,001).

Gli autori hanno concluso che l’innovazione farmaceutica in oncologia è guidata dallo sviluppo e dall’uso di farmaci antitumorali per entità tumorali multiple piuttosto che singole. L’analisi ha mostrato che i nuovi farmaci antitumorali riducono il rischio di morte e di progressione del tumore; tuttavia, la qualità dell’evidenza e il beneficio per il paziente variano tra le indicazioni.

È importante quindi che i pazienti e i medici possano poter fare affidamento sulla competenza della FDA nel valutare che un farmaco sia sicuro ed efficace per tutte le indicazioni approvate.

I pazienti, gli assicuratori e gli enti governativi dovrebbero pagare solo per il beneficio clinico che il farmaco fornisce nel trattamento della malattia.

Gli autori consigliano ai responsabili politici di esplorare le politiche di prezzo, copertura e rimborso specifiche per indicazione.

Raffaele Giusti
UOC Oncologia Medica
Azienda Ospedaliero Universitaria Sant’Andrea, Roma.

Fonti
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00535
https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs
Giovedì 8 settembre 2022 dalle 10 alle 13, per festeggiare il decennale dei Working Paper of Public Health, rivista dell'Azienda Ospedaliera di Alessandria, è stato organizzato l’incontro dal titolo “La Biblioteca Biomedica: mediatore di buona informazione scientifica”.

L'evento vedrà come ospiti Luigi Barberini dell’Università di Cagliari, Marina Davoli di Cochrane Collaboration, Francesco Tarantini di Wikimedia Italia, Simona Vecchi della Biblioteca Alessandro Liberati, Patrizia Brigoni della Biblioteca Virtuale per la Salute – Piemonte e Chiara Bassi della Biblioteca Corradini di Reggio Emilia, moderati da Federica Viazzi, Bibliotecaria Biomedica DAIRI AO AL.

Qui è possibile assistere all’evento su youtube.
Sebbene sia naturale e intuitivo credere che un dato positivo sulla sopravvivenza libera da malattia si traduca inesorabilmente in un aumento nella sopravvivenza globale, questa ipotesi rimane ad oggi incerta. E lo è ancor più per le nuove classi di farmaci proposte nel setting adiuvante che sono già in uso in contesti di malattie avanzate.

Le terapie adiuvanti sono spesso approvate sulla base di endpoint compositi e surrogati con costi elevati per evento evitato sollevando questioni di sostenibilità del sistema per i pazienti e per l’intera società.

Un'analisi trasversale di tutti i farmaci antitumorali approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense da gennaio 2018 a marzo 2022 ha identificato 11 studi randomizzati di terapia adiuvante. Il costo medio mensile era di 16.000 dollari statunitensi (USD) e il costo mediano per evitare 1 evento come definito dall'endpoint primario dello studio era di 1.610.000 USD, con un range compreso tra 820.000 USD e 2.640.000 USD.

Tutte le approvazioni erano basate su endpoint compositi surrogati come sopravvivenza libera da malattia, sopravvivenza libera da progressione o sopravvivenza libera da recidiva e alla data dell’analisi nessun agente aveva ancora dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale.

I risultati sono stati pubblicati da Vinay Prasad del Dipartimento di Epidemiologia e Biostatistica, Università della California a San Francisco, California, USA e colleghi il 10 giugno 2022 nel JAMA Network Open.1 Gli autori hanno sottolineato come questi farmaci potrebbero non raggiungere un uso ampio o globale a meno che la loro efficacia non migliori o il loro prezzo diminuisca.

Le problematiche a oggi quindi riguardano sostanzialmente due punti importantissimi:

misura di efficacia;

prezzo.

Il prezzo dei farmaci antitumorali ormai è su una traiettoria in netto incremento, con previsioni di vendite che raggiungeranno i 250 miliardi di dollari entro il 2024. Si stima che negli Stati Uniti la spesa sanitaria aumenterà da 3,6 trilioni USD nel 2018 a circa 6 trilioni di USD nel 2027, avvicinandosi al 20% del prodotto interno lordo, con i costi dei farmaci antitumorali che sicuramente giocheranno un ruolo sostanziale.

L'onere finanziario di questi costi crescenti ricade inevitabilmente sui pazienti e sulle società.

È importante inoltre sottolineare come l'aumento dei costi può non tradursi sempre in maniera diretta in una migliore sopravvivenza o in una migliore qualità della vita per i pazienti oncologici, senza considerare tossicità da farmaco e financial distress.

Contrariamente alla malattia metastatica, in cui tutti i pazienti hanno una malattia, i farmaci somministrati in terapia adiuvante avvantaggiano solo una frazione dei pazienti trattati, poiché alcuni sono già guariti con la chirurgia e alcuni ricadranno nonostante il trattamento e, poiché il numero di pazienti potenzialmente eleggibili per il trattamento adiuvante è maggiore rispetto ai pazienti eleggibili per il trattamento metastatico, l'impatto del vantaggio di un trattamento adiuvante può avere un profondo impatto sui mercati globali.

Come misurare questo vantaggio allora? Una stima importante nelle terapie adiuvanti è il costo per evento evitato. Nel lavoro di Prasad et al. si è appunto cercato di valutare il costo per evento evitato di diversi agenti approvati dalla FDA analizzando specificamente i costi mensili, il costo totale per il trattamento di 1 singolo paziente e i costi necessari per evitare 1 evento negativo definito da ciascun endpoint clinico primario dello studio.

Tutte le approvazioni sono state esaminate dal sito istituzionale della FDA selezionando unicamente studi randomizzati con farmaci antitumorali utilizzati nel trattamento adiuvante dei tumori solidi. Trattamenti di neoplasia ematologiche, studi non randomizzati, non controllati e studi inediti sono stati esclusi.

Tutte le variabili incluse nei calcoli sono state derivate dalla pubblicazione dello studio originale. Le informazioni estratte per ciascuna approvazione includevano il nome del farmaco approvato, il nome dello studio, l'endpoint primario, il regime di dosaggio nello studio, la durata mediana del trattamento, il tipo di tumore, i costi mensili per farmaco.

Gli outcome principali dello studio erano il costo per evento evitato per ciascun agente studiato in ciascuno studio clinico, il costo mensile di ciascun farmaco, il costo per paziente per ciascun farmaco, l'endpoint clinico primario studiato in ogni studio, il design e l'impostazione dello studio.

Nell'analisi sono state incluse 11 approvazioni. Durante il periodo analizzato, tutte le approvazioni si basavano su un endpoint surrogato senza studi che dimostrassero, a oggi, un beneficio di sopravvivenza globale. Il costo mediano per evento evitato dei farmaci nell'impostazione adiuvante era di 1.610.000 USD (intervallo da 820.000 USD a 2.640.000 USD).

Il costo mediano di un trattamento adiuvante completo era di 158.000 USD per paziente.

Gli autori hanno commentato che le agenzie di regolamentazione e i contribuenti dovrebbero idealmente garantire che i farmaci approvati forniscano benefici clinicamente significativi con costi proporzionali e sostenibili. Lo studio conferma la persistente disconnessione tra il costo e l'efficacia di molti farmaci oncologici approvati in trattamento adiuvanti.

Questa analisi suggerisce che l’attuale traiettoria è già insostenibile.

 

Raffaele Giusti
UOC Oncologia Medica
Azienda Ospedaliero Universitaria Sant’Andrea, Roma.

Fonte
1. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2793228, ultimo accesso 30 luglio 2022

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