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Covid-19: serve rigore nella ricerca e nella cura

Pubblicato giovedì 29 Ottobre 2020

Da mesi stiamo attraversando un tunnel del quale non riusciamo a scorgere l’uscita. Mentre si discute di opportunità ed efficacia dei diversi livelli di lockdown che potrebbero contenere la diffusione del contagio, la speranza è quella di poter disporre di una terapia o di un vaccino efficaci nel trattamento e nella prevenzione di covid-19.

La già ricchissima letteratura scientifica cresce ogni giorno, grazie all’impegno di ricercatori, clinici, revisori e staff editoriali che propongono quotidianamente nuovi dati e informazioni che, opportunamente discusse e consolidate, potrebbero integrare le conoscenze già disponibili. Istituzioni e media hanno implementato specifici osservatori utili sia per i professionisti sanitari, sia per i cittadini per avere un quadro aggiornato e in progress dello stato dell’arte riguardo le terapie disponibili.

Tra le fonti più consultate non solo dal pubblico laico c’è il Coronavirus drug treatment tracker curato dalla redazione scientifica del New York Times. Da diverse settimane sono monitorati i risultati degli studi più rigorosi che tracciano 22 terapie tra quelle proposte per il SARS-CoV-2. Ad oggi (27 ottobre 2020), solo una è approvata dall’ente regolatorio statunitense (la Food and drug administration), due sono “ampiamente usate”, altre due promettenti e altre 18 sono variamente classificate come non sostenute da evidenze o frodi conclamate.

In Italia, il riferimento è sicuramente l’area dedicata alla pandemia all’interno del sito dell’Agenzia italiana del farmaco. Sono sette le schede su farmaci o su associazioni di medicinali valutati come terapia potenziale della covid-19: dal remdesivir alla discussa o ormai accantonata idrossiclorochina, dal desametasone – farmaco di riconosciuta efficacia nel trattamento dei malati che necessitano di supplementazione di ossigeno, con o senza ventilazione meccanica – alla azitromicina, non raccomandata.

“Proprio in considerazione dell’alto livello di incertezza con cui queste terapie sono messe a disposizione e del particolare stato di emergenza rispetto ad una pandemia che stiamo imparando a conoscere giorno per giorno – sottolinea l’Agenzia – si ritiene importante aggiornare continuamente le informazioni relative alle prove di efficacia e sicurezza che si renderanno a mano a mano disponibili”. La cornice culturale entro la quale queste informazioni vanno lette è quella che si è andata naturalmente affermando negli ultimi trent’anni, che si richiama ad una pratica clinica basata non solo sull’esperienza del clinico e sulle aspettative del malato ma anche sulle evidenze che derivano dalla ricerca clinica più rigorosa.

Uno dei rischi maggiori che si corrono in questi difficili mesi è il cadere nella tentazione di “provare questo trattamento e vediamo se funziona” (1): già nel 1991, Douglas Altman segnalava questo pericolo scrivendo che “qualsiasi sia lo studio è essenziale prevedere un confronto, un controllo che permetta di valutare l’intervento oggetto di studio: qualsiasi alternativa non è accettabile scientificamente ed eticamente.”

Si tratta di una classica premessa per qualsiasi clinico che svolga attività di ricerca. Per questo, è sorprendente leggere di uno studio “randomizzato, prospettico” – autorizzato dal comitato etico del Policlinico Tor Vergata – che ha valutato “il ruolo della lattoferrina orale e intranasale nel trattamento di pazienti covid-19 da lieve a moderato e asintomatici per prevenire e trattare la malattia”. (2) Il razionale per l’uso di lattoferrina è nell’essere – affermano gli autori – “un potente farmaco antivirale”: “diverse evidenze basate sull’epidemiologia clinica di covid-19 indicano il ruolo di lattoferrina nella protezione contro il virus anche in vivo”, proseguono, segnalando come il fatto che neonati e bambini abbiano sviluppato una forma di malattia meno grave possa suffragare l’ipotesi che “l’allattamento al seno o l’uso estensivo di latte artificiale contenente lattoferrina (…) possa aver protetto dal contagio o dalla peggiore evoluzione della malattia”.

Lo studio ha arruolato consecutivamente solo 32 pazienti ed è stato costituito un gruppo di controllo composto da un numero analogo di volontari sani, negativi ai test per covid-19, ai quali non è stata somministrata né lattoferrina né placebo, né altri trattamenti. Gli autori dichiarano di aver svolto un’analisi “matched-pair-analysis” per eliminare almeno alcuni confondenti ma se lo studio fosse veramente randomizzato questa analisi non sarebbe necessaria poiché l’assegnazione random distribuirebbe in maniera casuale questi confondenti nei due gruppi. D’altronde con una numerosità così bassa il fallimento della randomizzazione è altamente probabile. È un aspetto delicato ai fini della validità dei risultati, perché la scelta del confronto/comparatore rispetto al quale giudicare il trattamento in studio e le modalità di allocazione ai due bracci di intervento sono essenziali. L’ipotesi nulla è che i trattamenti messi a confronto siano ugualmente efficaci, e questo è più facile da giudicare se il comparatore non ha effetto, cioè un placebo. Tuttavia, la cosa che almeno in certa misura sorprende è che il decorso della malattia nei 32 pazienti arruolati non sia stato messo a confronto con quello di altrettanti pazienti ai quali fosse stato erogato lo “standard of care” sul quale la comunità scientifica avesse raggiunto un consenso nell’aprile 2020.

Lo studio è stato ad oggi pubblicato in un archivio di preprint e come tale non sottoposto a revisione critica. Ciononostante, sembra che i risultati anticipati in modo non convenzionale informino il comportamento prescrittivo di diversi clinici, nei confronti di pazienti con covid-19 asintomatici o paucisintomatici in assistenza domiciliare.

Offrire una cura alle persone che oggi soffrono a diversi livelli di gravità la malattia causata da SARS-CoV-2 è l’obiettivo di tutta la comunità scientifica e delle istituzioni sanitarie. C’è un drammatico bisogno di terapie efficaci e questo può portare a ritenere accettabile condurre studi comparativi di modeste dimensioni così come studi osservazionali o analisi di serie di casi non controllate, sperando che i risultati possano suggerire un percorso efficace. “Sappiamo però, che i dati raccolti in questo modo e pubblicati rapidamente, incompleti e senza revisione tra pari, non hanno fino ad oggi aiutato né i pazienti né i medici”. (3) In questo caso, una ricerca – nel migliore dei casi – ancora immatura porta alla prescrizione di un integratore alimentare il cui costo è a totale carico del paziente. Ed è un peccato, perché “la tripletta PPP, ovvero Pensare Prima di Prescrivere, dovrebbe allontanare dalla mente del medico la per ora vincente regola CIR, ovvero Coadiuvanti, Integratori, Ricostituenti, che solo per i secondi ha comportato in Italia la spesa di 3,5 miliardi di euro nel periodo da marzo 2018 a marzo 2019”. (4)

Come avevamo scritto nello scorso aprile, “di fronte a una pandemia globale la comunità scientifica, i medici, le autorità regolatorie e i politici hanno la responsabilità di decidere e di reagire, ma la necessità di fare comunque qualcosa e di essere rapidi può essere pericolosa”. (5) La domanda di cura da parte del paziente eventualmente percepita dal medico non può essere una giustificazione per la prescrizione di preparati il cui uso non è sorretto da adeguate prove di efficacia: mai come oggi, in corso di pandemia sono necessarie scelte rigorose sia da parte dei clinici, sia dei ricercatori sia delle istituzioni sanitarie.

Laura Amato, Marina Davoli, Simona Vecchi, Luca De Fiore

 

Fonti
1. Altman DA. Practical statistics for medical practice. 1991.
2. Campione E, Lanna C, Cosio T, et al. Pleiotropic effect of Lactoferrin in the prevention and treatment of COVID-19 infection: in vivo, in silico and in vitro preliminary evidences. bioRxiv. 2020 Jan 1.
3. Aronson, Jeffrey K. “The ethics of COVID-19 treatment studies: too many are open, too few are double-masked.” (2020). Pan American Health Organizzation, WHO.
4. Cagliano S. Guarire con l’omeopatia. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2019.
5. Davoli M, Amato L. Coronavirus. Le sperimentazioni devono essere rigorose anche in emergenza. Quotidiano sanità 2020; 15 aprile.

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Una citazione di “Covid-19: serve rigore nella ricerca e nella cura

  1. Mariagrazia Fasoli

    Purtroppo basta leggere i post di alcuni gruppi on line per soli medici per rendersi conto che, anche e soprattutto quando curano sè stessi e i propri famigliari, molti colleghi sono molto lontani dalla medicina basata sulle prove, docenti universitari compresi. C’è molto da fare e, ahimè, forse andava fatto molto prima. E forse, se al primo anno di medicina si introducesse un esame di filosofia della scienza, ci risparmieremmo molti errori. Statistici e clinici.

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Marson A, Burnside G, Appleton R, et al.; SANAD II collaborators. The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of levetiracetam, zonisamide, or lamotrigine for newly diagnosed focal epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. Lancet 2021;397(10282):1363-1374.

Zichi C et al. Adoption of multiple primary endpoints in phase III trials of systemic treatments in patients with advanced solid tumours. A systematic review. Eur j Canc 2021;149:49-60.

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