L’ESMO, la principale società di oncologia medica Europea, ha sviluppato una nuova classificazione basata sull’evidenza per guidare la ricerca e l’interpretazione dei dati sulla de-escalation delle terapie mediche in oncologia. Il quadro ESMO per la modulazione adattata al rischio attraverso la deintensificazione dei trattamenti oncologici pubblicato sulla rivista Annals of Oncology (1) offre a oncologi, enti di ricerca e autorità governative una serie di definizioni e criteri comuni per guidare il progresso in questo importante campo di applicazione in oncologia.

Gli approcci terapeutici di de-escalation che utilizzano biomarcatori prognostici o predittivi per stratificare il rischio dei pazienti sono stati sempre più esplorati in molte patologie oncologiche e ha creato un panorama di ricerca eterogeneo caratterizzato da variabilità nella metodologia, endpoint analizzati e soglie di non inferiorità. Avendo riconosciuto la necessità di risolvere le incertezze su come tradurre i dati dai nuovi progetti di sperimentazione all’approvazione e all’implementazione di biomarcatori per la più ampia popolazione di pazienti, un sottogruppo di esperti all’interno del gruppo di lavoro sulla ricerca traslazionale e la medicina di precisione dell’ESMO si è basato sulla metodologia dell’ESMO- MCBS (2)  ed ESCAT (3) per proporre una classificazione a tre livelli di evidenza per la deintensificazione del trattamento.

Per guidare il progresso in questo campo di ricerca, guidato più spesso da gruppi accademici che dall’industria farmaceutica, è necessaria la progettazione studi di alta qualità con un minor numero di pazienti e tempi di esecuzione più brevi, che possano essere utilizzati per valutare la de-intensificazione in popolazioni a rischio molto basso. Questo quadro, quindi, mira ad aiutare i ricercatori ad abbinare meglio il disegno dello studio al tipo di biomarcatore e alla situazione clinica che vogliono affrontare, oltre a definire le condizioni necessarie affinché i risultati siano considerati validi a diversi livelli di evidenza, concordando sulla necessità di opportuni endpoint surrogati per la sopravvivenza globale accettabili in tale contesto. Oltre alla sopravvivenza, anche la sicurezza e la qualità della vita rimangono endpoint cruciali per gli studi sulla riduzione dell’escalation e poco considerati in passato.

Non dobbiamo presumere che ottenere un’efficacia equivalente con meno trattamenti sia intrinsecamente migliore: quantificare il miglioramento in termini di qualità della vita, diminuzione della tossicità o costo-efficacia è fondamentale per confermare che il rischio residuo di incorrere in una piccola perdita di sopravvivenza, che è inerente agli intervalli di confidenza utilizzati per mostrare la non inferiorità, è compensato da un importante vantaggio. Un’ulteriore raccomandazione riguarda la necessità di comunicare efficacemente questo compromesso ai pazienti, che hanno espresso riluttanza a partecipare alla ricerca sulla riduzione dell’escalation a causa del timore di essere sottotrattati. A tal fine è importante l’utilizzo di un linguaggio adatto per aiutare i pazienti a comprendere il rapporto rischio-beneficio della terapia.

Spesso il termine “de-escalation” è comunemente percepito come scadente da parte del paziente, motivo per cui il framework propone “modulato” o “su misura” come fraseggio alternativo. Dobbiamo chiarire ai pazienti, soprattutto quando l’evidenza per la de-intensificazione è forte, che i loro risultati non vengono compromessi per evitare effetti collaterali. Piuttosto, la particolare biologia del loro tumore rende altamente improbabile che traggano beneficio da ulteriori trattamenti, tanto che esporli alle sue tossicità sarebbe irragionevole.

Sebbene la trasparenza sul grado di incertezza associato a strategie terapeutiche ridotte sia riconosciuta come parte integrante del processo decisionale condiviso a tutti i livelli di evidenza, la definizione di ciò che costituisce un compromesso desiderabile può variare anche in base alle volontà del paziente e alle sue priorità e ha chiesto sforzi futuri per raccogliere input dai pazienti e collaborare con il campo delle scienze sociali per definire meglio la soglia di accettazione del rischio per la modulazione del trattamento.

Raffaele Giusti
UOC Oncologia Medica
Azienda Ospedaliero Universitaria Sant’Andrea, Roma

Fonti
1. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)00669-X/fulltext, ultimo accesso in data 16.5.2022.
2. https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs, ultimo accesso in data 16.5.2022
3. https://www.esmo.org/policy/esmo-scale-for-clinical-actionability-of-molecular-targets-escat, ultimo accesso in data 16.5.2022