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Endpoint surrogati e nuovi farmaci oncologici: innovativo è uguale a efficace?

I nuovi farmaci antitumorali riducono sostanzialmente il rischio di morte e di progressione del tumore, ma estendono solo marginalmente la sopravvivenza dei pazienti.

Un’analisi dei dati di efficacia provenienti dagli studi clinici sui nuovi farmaci oncologici che ha supportato l’approvazione iniziale e supplementare di 124 farmaci antitumorali per 374 indicazioni da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha dimostrato che i nuovi farmaci antitumorali hanno ridotto significativamente il rischio di morte del 27% e il rischio di progressione del tumore del 43% rispetto al controllo. Tuttavia, la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) hanno mostrato un margine di miglioramento di una mediana di 2,80 e 3,30 mesi. Le approvazioni iniziali (initial drug approvals) hanno impedito un maggior numero di  decessi correlati alla malattia, progressioni tumorali e fornito una risposta tumorale maggiore rispetto alle estensioni delle indicazioni, ma più frequentemente sono state supportate da studi non randomizzati. In uno studio pubblicato sull’autorevole rivista Journal of Clinical Oncology il gruppo di lavoro dell’University Hospital Mannheim, Heidelberg University di Mannheim e Schumpeter School of Business and Economics, ha lanciato un importante alert sul fatto che la FDA e gli oncologi dovrebbero valutare con cautela le approvazioni iniziali dei farmaci basate su prove cliniche non solide, che potrebbero sovrastimare i risultati di efficacia.1

L’aumento dei costi ha innescato il dibattito pubblico sui benefici clinici dei farmaci antitumorali. Gli autori hanno scritto in background che, sebbene un sondaggio condotto su 4316 abitanti degli Stati Uniti abbia riferito che il 39% credeva erroneamente che la FDA approvi solo farmaci estremamente efficaci, precedenti metanalisi hanno dimostrato che i nuovi farmaci antitumorali allungano solo marginalmente la vita in media da 2 a 3 mesi. Tuttavia, queste metanalisi sono limitate alle approvazioni iniziali dei farmaci. Lo scopo di questo studio era di eseguire una metanalisi del beneficio clinico dei nuovi farmaci antitumorali in tutte le indicazioni approvate dalla FDA dal 2003 al 2021. Gli autori hanno riportato le caratteristiche del farmaco, dell’indicazione e dello studio clinico e la metanalisi degli hazard ratio (HR) per OS, PFS e rischio relativo per gli esiti della risposta tumorale.

Tra i 124 farmaci approvati dalla FDA durante il periodo di analisi, 78 sono stati approvati per più indicazioni. Delle 374 indicazioni approvate, 141 sono state approvate come terapie combinate, 255 per i tumori solidi, 121 con biomarcatori e 182 come trattamento di prima linea. L’approvazione è stata per lo più supportata da studi randomizzati controllati in aperto (71%), di fase III (64%) con una mediana di 331 pazienti arruolati.

In 234 studi randomizzati controllati con dati disponibili, gli HR dei farmaci erano 0,73 (IC 95% 0,72-0,75; I2 = 29,6%) per OS e 0,57 (IC 95% 0,54-0,60; I2 = 90,6%) per la PFS, mentre la risposta del tumore era 1,38 (IC 95% da 1,33 a 1,42; I 2 = 80,7%). I nuovi farmaci hanno aumentato la sopravvivenza dei pazienti di una mediana di 2,80 mesi (IQR 1,97-4,60 mesi) per OS e 3,30 mesi (IQR 1,50-5,58 mesi) per PFS.

Le indicazioni iniziali hanno ricevuto più frequentemente un’approvazione accelerata (accelerated approvals2), supportata da studi a braccio singolo per le monoterapie di linea avanzata, rispetto alle estensioni delle indicazioni. Le approvazioni iniziali fornivano una PFS più alta (HR 0,48 contro 0,58; p = 0,002) e una maggior risposta del tumore (rischio relativo 1,76 contro 1,36; p <0,001).

Gli autori hanno concluso che l’innovazione farmaceutica in oncologia è guidata dallo sviluppo e dall’uso di farmaci antitumorali per entità tumorali multiple piuttosto che singole. L’analisi ha mostrato che i nuovi farmaci antitumorali riducono il rischio di morte e di progressione del tumore; tuttavia, la qualità dell’evidenza e il beneficio per il paziente variano tra le indicazioni.

È importante quindi che i pazienti e i medici possano poter fare affidamento sulla competenza della FDA nel valutare che un farmaco sia sicuro ed efficace per tutte le indicazioni approvate.

I pazienti, gli assicuratori e gli enti governativi dovrebbero pagare solo per il beneficio clinico che il farmaco fornisce nel trattamento della malattia.

Gli autori consigliano ai responsabili politici di esplorare le politiche di prezzo, copertura e rimborso specifiche per indicazione.

Raffaele Giusti
UOC Oncologia Medica
Azienda Ospedaliero Universitaria Sant’Andrea, Roma.

Fonti
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00535
https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs

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