Su JAMA Oncology Sham Mailankody (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) e Vinay Prasad (Oregon Health & Science University, Portland) pubblicano alcune riflessioni sull’efficacia dei nuovi farmaci oncologici negli studi clinici e nel mondo reale. Partono dalla considerazione che negli USA circa un terzo dei farmaci oncologici approvati viene commercializzato sulla base di un aumento della sopravvivenza in studi clinici randomizzati (mentre nei due terzi dei casi ciò avviene sulla base di esiti surrogati). Anche se la sopravvivenza dovrebbe essere un end point ideale, negli ultimi anni, osservano gli autori, ci sono tre fattori che hanno contribuito a mutare lo scenario:

• l’aumento della sopravvivenza in studi su nuovi farmaci oncologici è marginale
• i trial sono condotti in popolazioni non rappresentative
• i dati sugli esiti nel mondo reale riferiscono la mancanza, o la scarsità, di benefici.

La conseguenza è che “perfino la sopravvivenza globale, negli studi clinici sui farmaci oncologici, può essere considerata un end point surrogato”.

Mailankody e Prasad portano alcuni esempi a sostegno di tale affermazione.

• In una analisi di 71 farmaci per i tumori solidi approvati dall’FDA tra il 2002 e il 2012, Fojo e collaboratori (2014) hanno rilevato che  l’aumento  medio della sopravvivenza negli studi condotti era di 2.1 mesi.
• Negli USA le percentuali di soggetti con tumore al di sopra dei 65, 70 e 75 anni sono rispettivamente del 60%, 46% e 31%. Nei trial  condotti tra il 1992 e il 2002, questi gruppi di età costituivano rispettivamente il 36%, il 20% e il 9% dei soggetti, cioè circa la metà rispetto alle percentuali di pazienti di queste età che si incontrano nel mondo reale (Scher, Hurria, 2012).

I soggetti più anziani subiscono più effetti collaterali e sospendono con più frequenza le terapie, e “quando i farmaci sono sottoposti a riduzioni di dosi o i trattamenti vengono sospesi, l’efficacia viene compromessa, e a un certo punto l’equilibrio tra rischi e benefici si sbilancia a favore dei primi”.

Se, dunque, è ragionevole considerare in questi casi la sopravvivenza un end point surrogato, sono necessari alcuni cambiamenti nell’attuale regolamento per la registrazione dei farmaci oncologici.

La FDA avrebbe il potere di  richiedere che i dati che sostengono l’efficacia di nuovi farmaci antitumorali provengano da studi clinici pragmatici, dove i soggetti reclutati sono rappresentativi della popolazione di riferimento per fascia di età, comorbilità, etnia, e sesso. Meno il campione della popolazione è rappresentativo, più ampio dovrà essere il beneficio del farmaco in questione, per essere approvato. “In  altre parole”, spiegano Mailankody e Prasad, “L’FDA può rifiutarsi di approvare farmaci con effetti molto marginali”, se la popolazione dello studio clinico non è sufficientemente rappresentativa.

In alternativa

In trial poco rappresentativi, si può usare la sopravvivenza come endpoint surrogato, accelerare l’approvazione del farmaco, riservandosi una decisione definitiva solo dopo studi postmarketing che confermino, o confutino, il beneficio del farmaco nella popolazione del mondo reale.

Prasad, intervistato per la rivista Forward, ha dichiarato: “Molti farmaci antitumorali sono di utilità marginale e nonostante questo gli organi di comunicazione ne parlano come di ‘game changer’ o di ‘breakthrough’. Come ho detto in un’intervista al Washington Post, alcuni farmaci oncologici sono veramente eccellenti. È ragionevole essere contenti di poterne disporre, ma dobbiamo mantenere un equilibrio tra la speranza e le aspettative più realistiche. I pazienti vogliono sperare, ma è di una speranza realistica che hanno necessità. Ed è questo per cui dobbiamo impegnarci”.

Fonte
Mailankody S, Prasad V. Overall survival in cancer drug trials as a new surrogate end point for overall survival in the real world. JAMA Oncol.  Published online November 17, 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5296
Gli esiti sono essenziali per valutare l’innovazione. Intervista a Vinay Prasad, Recenti Prog Med 2106; Suppl Forward 2;S22.

Per approfondire
Gyawali B, Prasad V. Same data; different interpretations. Journal of Clinical Oncology 2016; 34 (31): 3729-3732. DOI: 10.1200/JCO.2016.68.2021
Torino Medica (OMCeO Torino). Quei farmaci oncologici che non allungano la vita…, 13 novembre 2016.