Gli studi di fase I rappresentano spesso il primo momento di sperimentazione di nuove strategie terapeutiche nei pazienti oncologici. I vari sviluppi e i progressi sulle conoscenze della biologia, nella metodologia, nella regolamentazione clinica hanno alterato tuttavia il significato profondo e l’etica di un corretto approccio a questa tipologia di studi.

Le principali sfide etiche della conduzione degli studi di fase I derivano da tre punti fondamentali.

• In primo luogo, gli studi di fase I spesso comportano un onere di ricerca più elevato e un’incertezza scientifica maggiore.
• In secondo luogo, molti pazienti arrivano agli studi di fase I in un punto di transizione della loro traiettoria di malattia in cui hanno esaurito le opzioni standard di estensione della sopravvivenza.
• Terzo, i risultati degli studi di fase I giocano un ruolo importante nel processo di sviluppo dei farmaci e delle relative decisioni normative.

Questi punti fondamentali nel loro insieme creano pressioni distinte per la progettazione dello studio, per la revisione etica, per il consenso informato e per la comunicazione dei risultati. Se da un lato i progressi sopra citati su metodologia, regolamentazione, biologia molecolare e consapevolezza da un punto di vista etico hanno contribuito a mitigare alcune di queste sfide, dall’altro hanno aperto numerose questioni al momento non risolte, riassunte in alcuni punti fondamentali di cui si riporta una selezione dei principali

Punto 1. Onere incrementale
La partecipazione potrebbe richiedere viaggi e tempo extra nonché spese out of pocket per il paziente non coperte dallo studio. In molti casi la partecipazione comporta la rinuncia o il ritardo all’assistenza in hospice o in cure palliative domiciliari. Sarebbe importante, pertanto, prendere in considerazione l’inclusione dei medici specialisti in cure palliative nelle discussioni relative al consenso informato nonché facilitare la transizione out of treatment.

Punto 2. Discutere il beneficio diretto al paziente rispetto alle finalità di ricerca
Le valutazioni rischio/beneficio si basano molto su dati preclinici che non vengono esaminati dalle autorità di regolamentazione. La qualità e la riproducibilità del dato  preclinico può essere variabile. I protocolli di sperimentazione di fase I dovrebbero basarsi su un solido dato biologico e descrivere in maniera chiara la qualità metodologica dello studio per supportare dati preclinici, eventuali lacune di evidenza o prove di efficacia indipendenti già dimostrate.

Punto 3. Diagnostica Invasiva
Procedure di ricerca che non hanno basi terapeutiche, come le biopsie di ricerca, possono essere onerose. Esse derivano la loro giustificazione etica esclusivamente dalla loro prospettiva di produrre un dato scientificamente valido. Quando si considerano procedure invasive con finalità di ricerca, gli obiettivi devono essere chiaramente espressi al paziente così come gli oneri e rischi dovrebbero essere ridotti al minimo.

Punto 4. Interferenza della partecipazione a studi di fase I con altri importanti obiettivi di fine vita del paziente
L’attitudine del medico potrebbe essere quella di offrire speranza terapeutica al posto di comunicare una progressione nel fine vita. In questi casi la capacità decisionale del paziente può essere alterata dall’incombenza di non avere più opportunità terapeutiche disponibili o da una non accettazione dell’evidenza. Pertanto, è importante fornire informazioni sulla prognosi a tutti i pazienti che accedono a studi di fase I.

Punto 5. Therapeutic misconception
Una sopravvalutazione del beneficio atteso o una sua interpretazione rappresentano una minaccia per un valido consenso informato. Gli oncologi dovrebbero essere schietti riguardo alle finalità dello studio e spiegare al paziente la bassa probabilità di beneficio in termini di sopravvivenza quanto si approccia in uno studio di fase I che non è pensato con questa finalità. I modelli di consenso informato dovrebbero descrivere la prospettiva e la natura del beneficio in maniera più trasparente possibile.

Ultimo punto. Sicurezza
È importante che i medici rilevino e comunichino tutti gli eventi avversi. Possono verificarsi eventi avversi severi a distanza di tempo o tossicità croniche di basso grado spesso non riportate.

È importante che vengano riportati la totalità delle tossicità anche di basso grado e introdurre sempre una valutazione dei patient reported outcomes all’interno degli studi.

Per ulteriori approfondimenti si rimanda al testo integrale del documento è consultabile in open access al seguente link: https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.21.02125

Raffaele Giusti