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Terapia adiuvante: quanto (ci) costa un endpoint surrogato?

Sebbene sia naturale e intuitivo credere che un dato positivo sulla sopravvivenza libera da malattia si traduca inesorabilmente in un aumento nella sopravvivenza globale, questa ipotesi rimane ad oggi incerta. E lo è ancor più per le nuove classi di farmaci proposte nel setting adiuvante che sono già in uso in contesti di malattie avanzate.

Le terapie adiuvanti sono spesso approvate sulla base di endpoint compositi e surrogati con costi elevati per evento evitato sollevando questioni di sostenibilità del sistema per i pazienti e per l’intera società.

Un’analisi trasversale di tutti i farmaci antitumorali approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense da gennaio 2018 a marzo 2022 ha identificato 11 studi randomizzati di terapia adiuvante. Il costo medio mensile era di 16.000 dollari statunitensi (USD) e il costo mediano per evitare 1 evento come definito dall’endpoint primario dello studio era di 1.610.000 USD, con un range compreso tra 820.000 USD e 2.640.000 USD.

Tutte le approvazioni erano basate su endpoint compositi surrogati come sopravvivenza libera da malattia, sopravvivenza libera da progressione o sopravvivenza libera da recidiva e alla data dell’analisi nessun agente aveva ancora dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale.

I risultati sono stati pubblicati da Vinay Prasad del Dipartimento di Epidemiologia e Biostatistica, Università della California a San Francisco, California, USA e colleghi il 10 giugno 2022 nel JAMA Network Open.1 Gli autori hanno sottolineato come questi farmaci potrebbero non raggiungere un uso ampio o globale a meno che la loro efficacia non migliori o il loro prezzo diminuisca.

Le problematiche a oggi quindi riguardano sostanzialmente due punti importantissimi:

misura di efficacia;

prezzo.

Il prezzo dei farmaci antitumorali ormai è su una traiettoria in netto incremento, con previsioni di vendite che raggiungeranno i 250 miliardi di dollari entro il 2024. Si stima che negli Stati Uniti la spesa sanitaria aumenterà da 3,6 trilioni USD nel 2018 a circa 6 trilioni di USD nel 2027, avvicinandosi al 20% del prodotto interno lordo, con i costi dei farmaci antitumorali che sicuramente giocheranno un ruolo sostanziale.

L’onere finanziario di questi costi crescenti ricade inevitabilmente sui pazienti e sulle società.

È importante inoltre sottolineare come l’aumento dei costi può non tradursi sempre in maniera diretta in una migliore sopravvivenza o in una migliore qualità della vita per i pazienti oncologici, senza considerare tossicità da farmaco e financial distress.

Contrariamente alla malattia metastatica, in cui tutti i pazienti hanno una malattia, i farmaci somministrati in terapia adiuvante avvantaggiano solo una frazione dei pazienti trattati, poiché alcuni sono già guariti con la chirurgia e alcuni ricadranno nonostante il trattamento e, poiché il numero di pazienti potenzialmente eleggibili per il trattamento adiuvante è maggiore rispetto ai pazienti eleggibili per il trattamento metastatico, l’impatto del vantaggio di un trattamento adiuvante può avere un profondo impatto sui mercati globali.

Come misurare questo vantaggio allora? Una stima importante nelle terapie adiuvanti è il costo per evento evitato. Nel lavoro di Prasad et al. si è appunto cercato di valutare il costo per evento evitato di diversi agenti approvati dalla FDA analizzando specificamente i costi mensili, il costo totale per il trattamento di 1 singolo paziente e i costi necessari per evitare 1 evento negativo definito da ciascun endpoint clinico primario dello studio.

Tutte le approvazioni sono state esaminate dal sito istituzionale della FDA selezionando unicamente studi randomizzati con farmaci antitumorali utilizzati nel trattamento adiuvante dei tumori solidi. Trattamenti di neoplasia ematologiche, studi non randomizzati, non controllati e studi inediti sono stati esclusi.

Tutte le variabili incluse nei calcoli sono state derivate dalla pubblicazione dello studio originale. Le informazioni estratte per ciascuna approvazione includevano il nome del farmaco approvato, il nome dello studio, l’endpoint primario, il regime di dosaggio nello studio, la durata mediana del trattamento, il tipo di tumore, i costi mensili per farmaco.

Gli outcome principali dello studio erano il costo per evento evitato per ciascun agente studiato in ciascuno studio clinico, il costo mensile di ciascun farmaco, il costo per paziente per ciascun farmaco, l’endpoint clinico primario studiato in ogni studio, il design e l’impostazione dello studio.

Nell’analisi sono state incluse 11 approvazioni. Durante il periodo analizzato, tutte le approvazioni si basavano su un endpoint surrogato senza studi che dimostrassero, a oggi, un beneficio di sopravvivenza globale. Il costo mediano per evento evitato dei farmaci nell’impostazione adiuvante era di 1.610.000 USD (intervallo da 820.000 USD a 2.640.000 USD).

Il costo mediano di un trattamento adiuvante completo era di 158.000 USD per paziente.

Gli autori hanno commentato che le agenzie di regolamentazione e i contribuenti dovrebbero idealmente garantire che i farmaci approvati forniscano benefici clinicamente significativi con costi proporzionali e sostenibili. Lo studio conferma la persistente disconnessione tra il costo e l’efficacia di molti farmaci oncologici approvati in trattamento adiuvanti.

Questa analisi suggerisce che l’attuale traiettoria è già insostenibile.

 

Raffaele Giusti
UOC Oncologia Medica
Azienda Ospedaliero Universitaria Sant’Andrea, Roma.

Fonte
1. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2793228, ultimo accesso 30 luglio 2022

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