La US Preventive Services Task Force (USPSTF) pubblica sul JAMA una revisione sistematica e uno statement sulla terapia ormonale sostituiva nelle donne in postmenopausa nella prevenzione di patologie croniche.

Lo statement conclusivo: “L’USPSTF raccomanda di:

• non usare le combinazioni estro-progestiniche per la prevenzione primaria di condizioni croniche nelle donne in postmenopausa.
• non usare i soli estrogeni per la prevenzione primaria di condizioni croniche in donne in postmenopausa che sono state sottoposte a isterectomia”.

Entrambe le raccomandazioni sono di grado D, il che significa che si raccomanda di non ricorrere all’intervento. Il livello di certezza che l’intervento non abbia alcuni beneficio netto o che i danni superino i benefici è da moderato a alto. Lo statement conferma quello precedente del 2012.

Una storia lunga mezzo secolo
Questo statement rappresenta l’ultima (per ora) tappa di un percorso che iniziò nel 1963, cioè più di mezzo secolo fa, quando Wilson e Wilson raccomandarono l’assunzione di progestinici per mantenere adeguati livelli di estrogeni nel corso della vita. Da quel momento, sulla base dei risultati di diversi studi in gran parte osservazionali, si moltiplicarono le raccomandazioni a favore della terapia ormonale sostitutiva in menopausa per prevenire cardiopatie, osteoporosi e altre patologie croniche. Una tappa fondamentale fu rappresentata dagli studi della Women’s Health Initiative (WHI, 2002 e 2004) su estroprogestinici e solo estrogeni: studi che vennero interrotti per i rischi legati alle terapie in confronto con placebo (rischi superiori di tumori al seno, cardiopatie, ictus, embolie polmonari). Anche queste ultime raccomandazioni dell’USPSTF si fondano in buona parte su dati della WHI: la revisione sistematica alla base delle raccomandazioni ha infatti preso in esame 18 studi randomizzati controllati che includevano 40058 partecipanti, 27347 dei quali provenienti dagli studi della WHI.

I risultati della revisione sistematica dell’USPSTF (2017)
BENEFICI
Solo estrogeni
In confronto con il placebo è stata rilevata una riduzione significativa di fratture da osteoporosi e di diabete e del rischio a lungo termine di tumore al seno. Gli studi con un follow-up a lungo termine della WHI mostrano che, fatta eccezione per un ridotto rischio di tumore invasivo del seno, i benefici non persistevano dopo la sospensione della terapia ormonale.

Estrogeni più progestinici
In confronto con il placebo, si sono rilevate riduzioni nel rischio di tumore del colon-retto, di fratture da osteoporosi e di diabete.

RISCHI
Solo estrogeni
In confronto con il placebo, si sono rilevati aumenti statisticamente di malattie della cistifellea, ictus, incontinenza urinaria, tromboembolismo venoso. Dopo la sospensione della terapia l’aumento del rischio non persisteva.

Estrogeni più progestinici
In confronto con il placebo, si sono rilevati aumenti significativi di tumore invasivo del seno, probabilità di demenza, malattie della cistifellea, ictus, incontinenza urinaria, tromboembolismo venoso in confronto a donne trattate con placebo.

Prevenzione primaria di condizioni croniche e alleviamento di sintomi
Entrambi gli editoriali a commento dei risultati della task force sottolineano che la raccomandazione riguarda in modo specifico la prevenzione. Altro è l’intervento, limitato nel tempo, per alleviare eventuali sintomi. In questi casi, scrivono Lewis e Wellons, si può prendere in considerazione la terapia ormonale, come peraltro raccomandano molte linee guida, inclusa quella della Società Italiana di ginecologia e ostetricia. Rispetto al passato, sono disponibili molte più informazioni per valutare meglio rischi e benefici dell’intervento.

La lezioni appresa
La terapia ormonale sostitutiva in menopausa è tra le più studiate, e da più lungo tempo. È uno degli esempi più importanti di un intervento che riguarda una popolazione molto ampia e che influisce su molti significativi esiti clinici, e comporta al contempo rischi e benefici. La sua storia ci fa capire, sottolinea Deborah Grady (Universuty of California, San Francisco) nel suo editoriale, quanto sia importante eseguire studi clinici abbastanza ampi da individuare petenziali eventi avversi severi che potrebbero superare i benefici, “in molti casi sono necessari studi più ampi e prolungati di quelli richiesti per mostrare semplicemente i benefici per quanto riguarda gli esiti primari”. E conclude: “La raccomadazione della Task Force sulla terapia ormonale ci ricorda l’importanza per la sanità pubblica di avere dati di elevata qualità provenienti da studi randomizzati controllati, prima di adottare strategie preventive su larga scala”.

Fonti e approfondimenti
US Preventive Services Task Force. Hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions in Postmenopausal WomenUS Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2017; 318(22): 2224-33. doi:10.1001/jama.2017.18261 (free)
Gartlehner G et al. Prevention of Chronic Conditions in Postmenopausal WomenEvidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force JAMA. 2017;318(22):2234-49. doi:10.1001/jama.2017.16952
Grady D. Evidence for Postmenopausal Hormone Therapy to Prevent Chronic Conditions. Success, Failure, and Lessons Learned. JAMA Intern Med  Published online December 12, 2017. doi:10.1001/jamainternmed.2017.7861
Lewis CE, Wellons MF. Menopausal Hormone Therapy for Primary Prevention of Chronic Disease. JAMA. 2017;318(22):2187-9. doi:10.1001/jama.2017.16974
Wenger NK. Menopausal Hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic ConditionsUnfulfilled Expectations. JAMA Cardiol. Published online December 12, 2017. doi:10.1001/jamacardio.2017.4575

Wilson  RA, Wilson  TA. The fate of the nontreated postmenopausal woman: a plea for the maintenance of adequate estrogen from puberty to the grave.  J Am Geriatr Soc. 1963;11:347-62.
Rossouw  JE, Anderson  GL, Prentice  RL,  et al; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators.  Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.  JAMA. 2002;288(3):321-33.
Anderson  GL, Limacher  M, Assaf  AR,  et al; Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.  JAMA. 2004;291(14):1701-12.
SIGO. Menopausa e terapia ormonale sostitutiva. 2 maggio 2017