Baandrup L, Ebdrup BH, Rasmussen JØ, Lindschou J, Gluud C, Glenthøj BY. Pharmacological interventions for benzodiazepine discontinuation in chronic benzodiazepine users. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 3. Art. No.: CD011481. DOI: 10.1002/14651858.CD011481.pub2.

Background
Il trattamento prolungato con benzodiazepine è una pratica comune nonostante le raccomandazioni cliniche per il loro uso a breve termine. Le benzodiazepine sono utilizzate da circa il 4% della popolazione generale, con una maggiore prevalenza nelle popolazioni psichiatriche e negli anziani. Dopo l’uso a lungo termine è spesso difficile interrompere le benzodiazepine a causa della dipendenza psicologica e fisica. Questa recensione ha indagato se gli interventi farmacologici possano facilitare lo scalaggio delle benzodiazepine.

Obiettivi
Valutare i benefici e i danni degli interventi farmacologici per l’interruzione di un uso cronico di benzodiazepine.

Strategia di ricerca
La ricerca è stata compiuta s database elettronici sino a Ottobre 2017: Registro Specialistico Cochrane Drug e Alcohol, CENTRAL, PubMed, Embase, CINAHL e ISI Web of Science. Sono state compiute ricerche su ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP e sul Registro ISRCTN, sono stati controllati i riferimenti bibliografici degli studi inclusi per ulteriori riferimenti a studi randomizzati controllati rilevanti.

Criteri di selezione degli studi
Sono stati inclusi gli studi randomizzati controllati che avessero confrontato il trattamento farmacologico rispetto al placebo o nessun intervento o verso un altro intervento farmacologico in adulti che erano stati trattati con benzodiazepine per almeno due mesi e/o soddisfacevano i criteri per la dipendenza da benzodiazepine (qualsiasi criterio).

Raccolta ed analisi dei dati
È stata seguita la procedure metodologica standard della collaborazione Cochrane.

Risultati principali
Sono stati inclusi 38 studi (che hanno coinvolto 2543 partecipanti), è stato possibile estrarre i dati solo da 35 studi con 2295 partecipanti. Sono stati studiati molti interventi diversi e nessun singolo intervento è stato valutato in più di quattro prove. Sono stati estratti i dati per 18 confronti diversi. Il rischio di bias è stato alto per tutte gli studi tranne uno. L’analisi sequenziale del trial ha mostrato imprecisione per tutti i confronti.

Per l’interruzione dell’uso di benzodiazepine, è stato trovato un potenziale beneficio per il valproato al termine dell’intervento (1 studio, 27 partecipanti, rischio relativo (RR) 2,55, intervallo di confidenza al 95% (CI) da 1,08 a 6,03; prova di bassa qualità) e per gli antidepressivi triciclici al follow-up più lungo (1 studio, 47 partecipanti, RR 2,20, IC 95% 1,27-3,82, prova di bassa qualità).

Sono stati riscontrati degli effetti potenzialmente positivi sui sintomi di astinenza da benzodiazepine per il pregabalin (1 studio, 106 partecipanti, differenza media (MD -3,10 punti, 95% CI da -3,51 a -2,69; prova di bassa qualità), per la captodiamina (1 studio, 81 partecipanti, MD -1,00 punti, 95% CI da -1.13 a -0.87; prova di bassa qualità), per la paroxetina (2 studi, 99 partecipanti, MD -3,57 punti, 95% CI -5,34-1,80; prove di qualità molto bassa), per gli antidepressivi triciclici (1 studio, 38 partecipanti, MD -19,78 punti, 5% CI da -20,25 a -19,31, prova di qualità molto bassa) e per il flumazenil (3 studi, 58 partecipanti, differenza media standardizzata -0,95, 95%CI da -1,71 a -0,19, prova di qualità molto bassa) al termine dell’intervento. Tuttavia, l’effetto positivo della paroxetina sui sintomi di astinenza da benzodiazepine non persisteva per un follow-up più lungo (1 studio, 54 partecipanti, MD -0,13 punti, 95% CI da -4,03 a -3,77, prova di qualità molto bassa).

I seguenti interventi farmacologici hanno ridotto i sintomi dell’ansia al termine dell’intervento: la carbamazepina (1 studio, 36 partecipanti; MD -6.00 punti, 95% CI da -9.58 a -2.42; prova di bassa qualità), il pregabalin (1 studio, 106 partecipanti, MD -4,80 punti, CI 95% da -5,28 a -4,32; prova di bassa qualità), la captodiamina (1 studio, 81 partecipanti, MD -5,70 punti, 95% CI da -6,05 a -5,35; prova di bassa qualità), la paroxetina (2 studi, 99 partecipanti, MD -6,75 punti, 95% CI da -9,64 a -3,86, prova di qualità molto bassa), e il flumazenil (1 studio, 18 partecipanti, MD -1,30 punti, 95% CI da -2,28 a -0,32, prova di qualità molto bassa).

Due trattamenti farmacologici sembravano ridurre la proporzione di partecipanti che ricadevano nell’uso di benzodiazepine: il valproato (1 studio, 27 partecipanti; RR 0,31, CI 95% da 0,11 a 0,90, prova di qualità molto bassa) e la ciamemazina (1 studio, 124 partecipanti, RR 0,33, 95% CI da 0,14 a 0,78 CI; prova di qualità molto bassa). L’alpidem ha diminuito la proporzione di partecipanti con la interruzione di uso benzodiazepine (1 studio, 25 partecipanti, RR 0,41, CI 95% da 0,17 a 0,99, numero di partecipanti che necessitano un ulteriore trattamento per gli esiti dannosi (NNTH): 2.3; prova di bassa qualità) e ha aumentato l’occorrenza della sindrome da astinenza (1 studio, 145 partecipanti, RR 4,86, CI 95% da 1.12 a 21.14; NNTH 5,9 partecipanti; prova di bassa qualità). Allo stesso modo, l’aspartato di magnesio ha ridotto la percentuale di partecipanti che hanno dismesso l’uso di benzodiazepine (1 studio, 144 partecipanti, RR 0,80, 95% CI da 0,66 a 0,96, NNTH 5,8, prova di qualità molto bassa).

In generale, gli eventi avversi sono stati segnalati in modo insufficiente. Nello specifico, uno degli studi con il flumazenil è stato interrotto a causa di serie reazioni di panico.

Conclusioni degli autori
Considerata la qualità bassa o molto bassa delle prove per gli esiti riportati, nonché il piccolo numero di trial identificati con un numero limitato di partecipanti per ciascun confronto, non è possibile trarre delle conclusioni definitive riguardanti gli interventi farmacologici atti a facilitare la dismissione di benzodiazepine nei consumatori cronici. Essendo stati scarsamente segnalati, gli eventi avversi non potrebbero essere valutati in modo attendibile dai trial. Sono necessari ulteriori studi randomizzati e controllati con meno rischi di errori sistematici (“bias”) e di errori casuali (“casualità”) e riferire in modo migliore e complete gli esiti clinici a lungo termine centrati sul paziente e. Tali prove dovrebbero essere condotte indipendentemente dal coinvolgimento dell’industrie farmaceutiche.